《“減肥神藥”口服片風頭更勁，全球GLP-1賽道競爭白熱化》

【編者按】最近，一種減肥神藥司美格魯肽在全球爆紅，網紅們紛紛以身試藥，號稱不節食、不運動，一周打一針，輕松瘦十斤。有人動用各種手段求購，也有人認為這是智商稅。然而，要想看清這一“神藥”的真面目，我們終究還是要回歸制藥科技的原點理性審視。新藥研發一線科學家梁貴柏，就曾在“新藥的故事”系列第三本中，以專章講述了司美格魯肽的故事。

《新藥的故事3》，譯林出版社2022年9月版，梁貴柏著。

2014年2月28日，丹麥首都哥本哈根。

哥本哈根大學醫學院的演講廳里座無虛席，一場特殊的醫學科學博士學位論文答辯正在進行。

在講臺上演講的學位候選人是一位中年職業女性，她叫羅蒂·比耶爾·克努森（Lotte Bjerre Knudsen）。這不是一場普通的博士論文答辯，因為羅蒂并不是哥本哈根大學研究生，而是總部設在哥本哈根的跨國藥企諾和諾德(Novo Nordisk)的一名科學家。

在過去的二十年里，羅蒂長期參與和領導的研究項目——胰高血糖素樣肽—1(簡稱GLP-1)受體激動劑藥物研發取得了突破性的進展，諾和諾德的2型糖尿病新藥利拉魯肽(liraglutide)在2009年成功獲批上市。利拉魯肽的年銷售額已經超過二十億美元，成為當仁不讓的重磅大藥。

等待著羅蒂博士和她的同事們的是一個全新的挑戰：在利拉魯肽的基礎上，開發每周使用一次的GLP-1受體激動劑藥物。

GLP-1是多肽類的腸促胰島激素(incretin)的主要成員之一。自20世紀90年代以來，當靜脈持續輸注GLP-1的臨床研究結果顯示出了降糖效應之后，其類似物，或者更廣義地說，GLP-1受體激動劑的研發一直是糖尿病治療領域的熱點。

1992年，研究人員發現，在美洲大蜥蜴吉拉怪獸的毒液含有的多種活性物質中，有一個多肽類物質的氨基酸順序，跟上面提到的GLP-1大約50%是吻合的。于是，研究人員聯想到，這個多肽也許能像GLP-1一樣激活相應的受體，刺激胰島素的合成與釋放。科學研究的突破通常都是這樣，兩個相近卻并不直接相聯的研究結果，在某個跨領域、知識面廣而且很有創意的科學家的頭腦里產生了關系，柳暗花明的一幕就出現了，用喬布斯的話說，這叫作“連點成線”。

不久，動物實驗結果就證實了，吉拉怪獸毒液里這種被命名為艾塞那肽(exenatide)的活性物質，果然就是GLP-1受體的激動劑。艾塞那肽在血液中的半衰期長達3-4小時，于是注射之后就有了可持續的降糖效果。

然而，糖尿病的治療是曠日持久的，一日兩次注射顯然不利于提高患者的用藥依從性，達到良好的控糖效果。現在大家常說“沒有最好，只有更好”，諾和諾德的魯肽團隊顯然也是這么看的。慶功的香檳酒還在冒著泡沫，長效(或超長效)GLP-1類藥物的研發就已經成了業界競爭的熱點。

有了利拉魯肽的成功經驗，諾和諾德的魯肽團隊駕輕就熟，在先前建立的技術平臺上進行了更加深入和系統性的研究。經過藥物化學團隊的艱苦努力與系統性的篩選，他們終于找到了化合物217，將它推選為臨床候選藥物。

化合物217是一個新型的GLP-1類似物，在小鼠中半衰期長達48小時，并且在達到亞穩態時血漿濃度的高峰值與低谷值的比例較低，適合長效藥物的開發。2012年，化合物217的臨床研究開始了。

因為項目團隊目標是每周使用一次的長效藥物，所以臨床研究的第一個任務就是測定化合物217在人體內的半衰期到底是多長。

前面我們說了，化合物217在小鼠體內的半衰期是48小時，才2個整天，距離一周7天還差得很遠，怎么就會被挑選出來進行臨床試驗呢？這是因為同一個化合物在不同物種體內的代謝過程是有很大區別的，尤其是半衰期。

長期以來，制藥界和學術界一直致力于尋找可靠的方法，通過臨床前不同物種的動力學研究數據來預測該化合物進入人體后的半衰期。比如，通過實際測量(至少)兩個不同物種的半衰期，我們可以根據實驗動物的體重外推到人類：小鼠的平均體重是50克，化合物217在小鼠實際測量的半衰期是2天(48小時)；而比格犬的平均體重是10千克，如果化合物217在比格犬內的實際測量的半衰期是3天(72小時)，那么我們可以根據人體的平均體重60千克，外推出化合物217在人體內的半衰期可能長達8天(192小時)。

估算終歸還是估算，真實的人體半衰期還是要在一期臨床試驗中進行實際測量，這往往也是臨床試驗揭曉的第一個結果。因為半衰期對于長效藥物的開發至關重要，所以諾和諾德的項目團隊更是翹首以待。

他們等來的是好消息：化合物217在人體內的半衰期約為160小時，而且高峰值與低谷值的差距很小，在體內代謝的濃度變化曲線平緩，非常適合開發成每周一次注射藥物。法語的“一周”是“semaine”，就這樣，藥物名“司美格魯肽”(semaglutide)誕生了。它有標準的7天半衰期，一周一次給藥，血藥濃度平穩。

緊接著，信心爆棚的臨床團隊全力推進劑量爬升試驗，希望盡快獲知這個化合物在人體上的耐受性和安全窗口。

所謂“安全窗口”，就是最高安全劑量(亦稱最高無副作用劑量，即No-effect dose)與最低有效劑量(Minimum efficacious dose)之間的比值。同一種藥用于不同的人種、不同的性別以及不同的年齡組，它的安全指數也有可能是不一樣的。落實到個體患者，每種藥的安全指數還會有上下波動，但是絕大多數都應該在統計誤差的范圍之內。在原創新藥的研發過程中，安全指數是一個很重要的“標志桿”。安全指數越高的藥，用藥的允許誤差就越大，適用的人群就越廣。

安全指數是一個需要在臨床試驗中實際測量的比值，具體的操作方法就是“劑量爬坡”(dose escalation)。任何一個試驗藥物(investigational drug)，首次進入人體都需要從一個肯定安全的低劑量開始，然后逐步增加劑量，同時密切觀察受試者的反應和各項關鍵的生物指標，一旦發現問題就可以及時終止，以免出現嚴重毒副作用。

也許是因為臨床團隊求勝心切，在劑量爬坡的試驗中直接參考了利拉魯肽的方案，沒有做相應的調整，結果欲速而不達。相當高比例的受試者對司美格魯肽不耐受，不少人出現了惡心和嘔吐等副作用，退出了臨床試驗。臨床團隊不得不回到會議室里，重新認真討論臨床方案，根據司美格魯肽與利拉魯肽的差異性進行了及時的調整，放緩節奏，通過延長劑量調整的周期，解決了藥物不耐受的問題。

司美格魯肽的開發目標是2型糖尿病的治療藥物，所以它的臨床試驗的首要指標當然是控制血糖，主要是看糖化血紅蛋白的變化情況。在三期臨床試驗中，司美格魯肽果然不負眾望，在多達10項與其他已經上市的降糖藥物的頭對頭研究中，均顯示出更優的降糖療效，且安全性良好，大大超過了預期。

司美格魯肽臨床研究的下一個重要指標是什么呢？降低2型糖尿病合并心血管疾病患者的主要心血管不良事件風險。

2型糖尿病患者中有很高比例的人會伴隨發生嚴重的心血管疾病，最終并發心血管死亡、心肌梗死、缺血或者出血性卒中等不良心血管事件，死亡率相當高。對于糖尿病藥物研發來說，不增加或者減少主要心血管不良事件發生風險是一個非常重要的實際效果。

2013年，諾和諾德開始了代號為SUSTAIN的系列臨床研究，在2型糖尿病患者人群中，對司美格魯肽的療效及安全性、心血管和腎臟結果等進行全面的評估。結果顯示，司美格魯肽相較于安慰劑組，顯著降低主要心血管不良事件風險達26%，其中非致死性卒中風險顯著降低達39%。此外，其他心血管不良事件，比如血運重建(包括搭橋、支架等供血重建手術)、不穩定性心絞痛住院、心力衰竭住院等復合風險亦顯著降低，實際效果與社會效益之大，可見一斑。

相較于對心血管的保護作用，作為代謝改善重要指標之一的體重減輕是比較容易預判的，因為有不少臨床前的動物實驗可以做。但是，GLP-1類似物對于食欲和體重的影響機制仍舊有太多未知的因素，不像血糖研究那么深入，其中一個很重要的問題就是，藥物如何發揮降低食欲和減少進食的功效。

臨床前動物實驗的影像學研究，直接顯示了司美格魯肽可以透過實驗動物的血腦屏障，而且在大腦中不是均勻分布的；其次，迷走神經切斷的大鼠實驗結果，排除了從腸胃道反饋至大腦的可能性，基本確定司美格魯肽只有進入大腦的某些特定區域才能發揮作用。

減重是SUSTAIN系列臨床研究的次級終點，在這一點上，司美格魯肽在多項試驗中均顯示出了良好的效果。比如，在與安慰劑對照的第一項試驗(SUSTAIN1)中，注射1毫克司美格魯肽的受試者平均減重約5%(安慰劑組減重1%)；在與艾塞那肽周制劑對照的第三項試驗(SUSTAIN3)中，注射1毫克司美格魯肽的受試者平均減重約6%(艾塞那肽組約2%)。

2016年12月，諾和諾德向FDA提交了新藥申請。2017年12月，FDA咨詢委員會以16∶0的投票結果批準司美格魯肽上市。歐盟于2018年2月也批準了司美格魯肽的上市申請。其他主要國家，如日本、加拿大、澳大利亞等，也都先后批準了司美格魯肽的上市申請。

2021年4月27日，中國國家藥品監督管理局批準了諾和諾德研發生產的諾和泰?(司美格魯肽注射液)在中國的上市申請，它成為中國首個，且目前唯一具有心血管適應證的GLP-1周制劑降糖藥物。

除此之外，司美格魯肽在代謝性疾病領域展現了巨大的潛力，也有可能在其他疾病領域使患者獲益，比如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性腎病和腦部疾病。據悉，司美格魯肽正在中國進行治療早期阿爾茨海默病的臨床試驗。

2021年6月5日，司美格魯肽注射劑2.4毫克又在美國獲批新適應證，可用于患有成年肥胖癥[初始BMI≥30kg/m2。BMI為身體質量指數，計算方式為體重(千克)除以身高(米)的平方]或超重(初始BMI≥27kg/m2)并伴有至少一種體重相關合并癥的患者，結合飲食和運動進行長期體重管理。在一項代號為STEP4的試驗中，司美格魯肽注射劑2.4毫克與安慰劑相比展示出優越且持久的減重效果，受試者在68周后減重17.4%。

GLP-1類似物用于2型糖尿病治療已經有不少年了。然而，由于多肽類藥物本身的理化性質，它們在人體胃腸道的吸收率幾乎為零，口服藥物的開發非常困難。通過制劑研究人員的不懈努力，諾和諾德的研發團隊終于實現了從0到1的突破，在不改變化學結構的前提下，把司美格魯肽的胃腸道吸收率從0.01%提高到了1%。相較于皮下注射，這1%意味著更多的2型糖尿病患者將得到司美格魯肽口服治療方式的益處。

2019年，用于治療2型糖尿病的新型口服司美格魯肽在歐美的獲批給患者帶來了希望，這是第一款獲批上市的口服GLP-1受體激動劑，也是諾和諾德研發團隊又一個重大的突破。

（本文節選自《新藥的故事3》，譯林出版社2022年9月版。作者梁貴柏，系新藥研發一線科學家，在默沙東實驗室工作多年，對西格列汀的研發做出過重要貢獻，長期致力于中美醫藥界的交流與合作，積極推動中國醫藥健康事業的發展。著有“新藥的故事”系列科普書籍等。澎湃科技獲授權刊發。）