· “減肥神藥”司美格魯肽風頭不減。口服片的開發(fā)，有助原研藥企諾和諾德趕在專利到期前，進一步擴大在減肥市場的領先優(yōu)勢。但留給它的時間窗口很小，產(chǎn)能會限制其上市速度，很快它還將直面禮來第三代GLP-1重磅藥物替爾泊肽的“頭對頭”比較挑戰(zhàn)。

· GLP-1藥物全球市場規(guī)模有望超越當今“頭牌”PD-1/PD-L1，眾多藥企競相角逐該賽道。但令專家們擔憂的是，司美格魯肽掀起的與疾病無關(guān)的“減肥狂熱”，或會帶來更多負面影響。

全球減肥藥市場競爭白熱化。圖片來源：GettyImages

今年以來，被冠以“減肥神藥”之名的司美格魯肽，市場關(guān)注度“高燒不退”。跨國藥企諾和諾德（NVO.US）最新公布的OASIS1三期臨床研究結(jié)果，為此再添一把火。試驗證明，針對肥胖或超重的成年患者，其正在開發(fā)的司美格魯肽口服“減肥藥”，最高50毫克劑量的減肥效果，不輸旗下2.4毫克同成分“明星減肥針”Wegovy。

諾和諾德開發(fā)執(zhí)行副總裁 Martin Holst Lange稱，公司對該結(jié)果表示滿意，“有了每日口服片劑和每周注射劑，患者及醫(yī)護人員將有機會選擇最適合個人的治療方式。”諾和諾德預計今年內(nèi)在美國和歐盟遞交該藥的上市申請。而在中國，計劃中的相關(guān)三期臨床試驗，已于上月首次在全國15家醫(yī)院啟動。

然而，限制諾和諾德的不是產(chǎn)品實力，而是產(chǎn)能。Wegovy自2021年6月在美國上市以來，供不應求，一度波及用于治療糖尿病的“姐妹產(chǎn)品”O(jiān)zempic。一周前，諾和諾德甚至宣布推遲其國家廣告計劃，以緩解進一步的藥物短缺。諾和諾德在新聞稿中坦承，50毫克司美格魯肽口服片在全球上市，將取決于產(chǎn)品組合優(yōu)先順序和制造能力。

如今，Wegovy的“出圈”，徹底帶火了GLP-1藥物開發(fā)新賽道。據(jù)悉，GLP-1即胰高血糖素樣肽-1，GLP-1可增強胰島素的分泌，減少食物攝入，抑制胃排空和消化道分泌，以及抑制胰高血糖素分泌，對于糖尿病和肥胖患者都有很好的療效。

近年來，國內(nèi)外藥企均重金加注GLP-1藥物開發(fā)，試圖瓜分繼PD-1/PD-L1（一種抗癌免疫療法，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御癌癥）之后下一個千億美元級“黃金市場”，競爭日趨白熱化。目前占據(jù)上風的要數(shù)禮來（LLY.US）的替爾泊肽，其減肥針劑正在等候上市批準，未來有可能戰(zhàn)勝Wegovy成為新一代“減肥藥王”。

澎湃科技記者梳理發(fā)現(xiàn)，全球研發(fā)的GLP-1類減肥新藥多達107款，中國藥企開發(fā)的GLP-1類減肥藥物有66款，其中25款已在中國進入臨床階段，2款正在申報上市。而正在開發(fā)的司美格魯肽類似藥多達10款，目前僅有一款在不久前獲批肥胖適應征的臨床申請，其余均用于糖尿病治療。

現(xiàn)象級明星減肥藥的誕生

全球肥胖率現(xiàn)已飆升至13%。世界衛(wèi)生組織（WHO）2016年的最新數(shù)據(jù)估計，全球有19億人超重，其中6.5億成人患有肥胖癥，另外有近3.8億青少年及兒童超重或肥胖。而在過去三十年里，減肥藥開發(fā)數(shù)度折戟沉沙，不是因發(fā)現(xiàn)嚴重的副作用撤市，就是效果不佳、遭遇商業(yè)失敗。

司美格魯肽是諾和諾德繼利拉魯肽之后開發(fā)的第二代GLP-1受體激動劑。這類藥物可以模擬一種腸促胰島素激素（胰高血糖素樣肽-1，即GLP-1）的作用，降低血糖水平，同時增加飽腹感，從而有助于控制食欲和體重。

諾和諾德公司引領“肥胖革命”。來源：網(wǎng)絡

針對利拉魯肽和司美格魯肽的開發(fā)，諾和諾德均先后拿下了兩種適應征：糖尿病和肥胖。兩款“減肥針”Saxenda（利拉魯肽）與Wegovy（司美格魯肽）的迭代上市，相隔7年時間，不僅打針頻率從每天一次降到每周一次，患者更容易堅持治療，減肥效果也幾乎翻了一倍。

支持Wegovy上市的STEP-1三期臨床研究顯示，每周一次皮下注射2.4mg劑量司美格魯肽，持續(xù)68周（約17個月），可以使肥胖或超重患者從平均基線體重105.3公斤下降14.9%，86.4%的患者體重減輕≥5%。同樣結(jié)合了生活方式干預的安慰劑組，平均基線體重只下降了2.4%，只有31.5%的患者減重≥5%。在減肥愛好者們眼中，這意味著使用Wegovy就像“開掛”一樣，極大提升常規(guī)方法減肥的效果。

同樣是出于提升患者依從性的考慮，諾和諾德乘勝追擊，布局司美格魯肽口服片劑開發(fā)。事實上，口服藥物取代注射類多肽是全球制藥業(yè)數(shù)十年探索的熱點。

5月22日率先公布的OASIS1試驗，總共有667名肥胖或超重的成年患者參與。結(jié)果顯示，每日口服一次50mg該藥片，68周（約17個月）后，與平均基線體重相比，患者減重15.1%，如果所有患者堅持治療，減重效果進一步擴大為17.4%，而安慰劑組數(shù)據(jù)分別為2.4%、1.8%。此外，84.9%的用藥患者減重超過5%，安慰劑組只有25.8%的人達到同樣效果。這一數(shù)據(jù)接近甚至略優(yōu)于2.4mg注射劑量的Wegovy。

OASIS是諾和諾德司美格魯肽口服“減肥藥”全球臨床開發(fā)計劃，項目包括在美國、歐洲、日本、中國開展的四項試驗。今年4月在中國啟動的三期臨床，計劃招募200名肥胖或超重的成年患者，接受為期44周的治療。入組標準遵循中國對肥胖和超重的BMI指數(shù)界定，略低于WHO的標準。值得一提的是，和項目的其他試驗設計一樣，超重的受試者必須同時伴有一種或多種體重相關(guān)并發(fā)癥，如高血壓、2型糖尿病（T2D）、血脂異常、阻塞性睡眠呼吸暫停或心血管疾病。

Wegovy在中國市場仍處于申報上市階段。目前，僅有更低注射劑量的“降糖針”O(jiān)zempic獲批進口上市，商品名為“諾和泰”。同樣用于治療2型糖尿病的司美格魯肽口服片，去年5月申報上市，尚未有更新進展。由于Wegovy海外火爆，近期國內(nèi)社交媒體平臺上也流傳出不少“攻略”，讓醫(yī)生超適應征開出Ozempic處方藥或自行網(wǎng)購該藥，可能影響真正的糖尿病患者用藥，引發(fā)爭議。

諾和諾德在中國上市的司美格魯肽注射液“諾和泰”（Ozempic）。圖片來源：視覺中國

“減肥神藥”光環(huán)背后的“暗面”尤須關(guān)注。藥企正不斷努力提升這類藥物的安全耐受劑量，但常見的副作用仍然可能出現(xiàn)，包括腹瀉、惡心和嘔吐，還可能有罕見的胰腺炎病例。另外，由于這類藥物需要長期服用，以便保持體重穩(wěn)定，服藥的長期健康影響需要幾十年才能評估。

近來人們開始關(guān)心，司美格魯肽等減肥藥減掉的重量里，除了脂肪還有相當比例的肌肉，這可能對長期健康有害，尤其是對老年人而言。還有專家提出，伴隨著節(jié)食而來的體重上下波動，可能會增加死亡風險，而個人因服藥體重趨于穩(wěn)定后，可能不得不服用更高劑量藥物，面臨更大的副作用風險。

還有很多批評集中于減肥藥宣傳中的醫(yī)療中心話語，進一步將肥胖“問題化”，可能影響個人尤其是青少年的自尊心和心理健康。如不改善生活方式、環(huán)境等因素，僅僅依賴減肥藥，往往治標不治本。

有望躍升“最大規(guī)模藥物市場”

根據(jù)諾和諾德2022年度財報，由司美格魯肽領銜的GLP-1藥物市場規(guī)模，去年首次超過胰島素，成為糖尿病市場的最大驅(qū)動力。

如今，在馬斯克等社交媒體紅人親身體驗“帶貨”的推波助瀾下，全球儼然正掀起一場新的“肥胖革命”。上述隱憂顯然也無法阻止GLP-1類減肥藥在臨床和商業(yè)開發(fā)中的狂飆突進。

國外上市的腸促胰島素藥物。

自2021年6月在美國上市（次年獲批在青少年人群中使用）以來，Wegovy受到市場熱捧，供不應求。2022年，在產(chǎn)能一度受限的情況下，Wegovy全球銷售額為9億美元，到了今年一季度，銷售額達到6.7億美元，同比大漲225%。今年Wegovy還將陸續(xù)登陸英國、法國、韓國等市場。

摩根士丹利據(jù)市場需求估算，到2030年，肥胖藥物的市場規(guī)模預計超過540億美元，有望超過PD-1/PD-L1成為全球市場規(guī)模最大的藥品。同樣正在開發(fā)GLP-1藥物的輝瑞則預測，在不到十年的時間內(nèi)，GLP-1藥物總市場規(guī)模可能接近1000億美元。

除了在減肥領域持續(xù)突破，顯示出降低心血管疾病風險的益處外，GLP-1藥物還展現(xiàn)出治療多種難治性疾病的潛力，包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、慢性腎病（CKD）、阿爾茨海默病（AD）。諾和諾德司美格魯肽在內(nèi)的不少GLP-1藥物，目前正在開展針對這些適應征的臨床試驗。

在全球GLP-1藥物市場上，穩(wěn)坐第二把交椅的禮來，正在追趕諾和諾德的“霸主”地位。據(jù)雙方年度財報披露，2022年，諾和諾德的GLP-1藥物全球銷售額為約118.12 億美元（同比增長 56%），而禮來的GLP-1藥物全球銷售額為約79億美元，分別約占全球GLP-1藥物市場份額的54.9%和29.7%，差距比前一年稍微拉大。兩家公司此前曾共同占據(jù)約九成的全球GLP-1藥物市場份額。

禮來開發(fā)的Mounjaro（替爾泊肽注射液），2022年5月在美國獲批上市，用于治療2型糖尿病，不到9個月就“吸金”4.83億美元，未來年銷售額有突破100億美元的潛力。這款全新的GPL-1/GIP受體雙靶點激動劑，被視為第三代GLP-1重磅新藥，已在臨床試驗中顯示出比司美格魯肽更強的減重威力。

禮來SURMOUNT-1三期臨床研究顯示，第72周時，不同劑量的替爾泊肽注射液（5mg、10mg、15mg）治療組均展現(xiàn)了出色的減重效果，平均減重最高達22.5%（24kg），最高劑量組有63%患者實現(xiàn)了20%以上的減重。2022年10月，禮來替爾泊肽獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）快速通道資格，目前禮來已向FDA滾動提交減重適應征上市申請。

禮來Mounjaro有望戰(zhàn)勝Wegovy，成為新一代“減肥藥王”。圖片來源：網(wǎng)絡

就在今年4月21日，clinicaltrials.gov網(wǎng)站登記了禮來SURMOUNT-5三期臨床試驗，這項“頭對頭”臨床研究將對比替爾泊肽和司美格魯肽治療肥胖的有效性和安全性，相當于禮來和諾和諾德各自的明星減肥產(chǎn)品“正面PK”的戰(zhàn)書。

緊追不舍的還有輝瑞（PFE.US），也瞄準了GPL-1口服藥市場。5月22日，輝瑞開發(fā)的小分子藥物Danuglipron也公布了用于治療糖尿病的二期臨床試驗結(jié)果，文章發(fā)表在醫(yī)學期刊《JAMA Network Open 》上。研究顯示，每日兩次服用最高劑量120mg Danuglipron的治療組，在16周內(nèi)體重減輕了約4.17kg，表明在更短的治療時間內(nèi)，Danuglipron取得了與諾和諾德的Ozempic在相關(guān)臨床試驗中顯示差不多的減重療效。

據(jù)輝瑞方面描述，Danuglipron的優(yōu)勢主要在于不受食物或劑量限制，可開發(fā)用于單藥或聯(lián)合用藥。據(jù)其開發(fā)計劃，2022年初，Danuglipron適用于肥胖癥的三期臨床啟動，2025年申報上市，2026年獲批上市。

這里還有一個插曲。成立于2018年的中國創(chuàng)新藥企銳格醫(yī)藥，兩位核心團隊成員曾在輝瑞擔任要職。其推出的首個產(chǎn)品RGT-075也是一款口服小分子GLP-1受體激動劑，目前已在美國進入二期臨床，可用于治療2型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝等適應征。

然而，2022年2月初，輝瑞突然起訴銳格醫(yī)藥及兩位前雇員，指責其開發(fā)的GLP-1藥物專利與輝瑞的“驚人相似”，懷疑其竊取了輝瑞的商業(yè)機密，要求其將專利申請權(quán)回轉(zhuǎn)給輝瑞，賠償損失。就在2個月前，銳格醫(yī)藥與禮來就一款處于研發(fā)早期階段的小分子GLP-1R受體激動劑，達成高達15億美元的license-out（專利授權(quán)）戰(zhàn)略合作，禮來將負責除大中華區(qū)外的臨床開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化。

這場訴訟凸顯了藥企爭搶減肥市場的迫切性。銳格醫(yī)藥方面接受媒體采訪時表示，輝瑞訴訟毫無依據(jù)，會全力進行辯護，維護合法權(quán)益。該訴訟仍在進行中，可能會持續(xù)幾年時間。

目前，其他跨國藥企也在紛紛涌入該賽道。安進（AMGN.US）、阿斯利康（AZN.US）、賽諾菲（SNY.US）、勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim）等都在布局GLP-1減肥藥物開發(fā)。其中勃林格殷格翰的BI 456906 已在中國完成二期臨床試驗。

中國GLP-1賽道“內(nèi)卷”加劇

諾和諾德與輝瑞的GLP-1新藥最新臨床數(shù)據(jù)公布后，中國研發(fā)GLP-1藥物的上市藥企，一時間股票幾乎全線飄紅。最具戲劇性的要數(shù)布局司美格魯肽原料藥的諾泰生物（688076）。5月22日晚，諾泰生物發(fā)布公告稱，公司與一家歐洲專注于創(chuàng)新藥物的大型藥企簽訂了主服務及供貨合同，合同標的為cGMP高級醫(yī)藥中間體（Current Good Manufacture Practices的縮寫，也譯作現(xiàn)行藥品生產(chǎn)管理規(guī)范，cGMP是國際藥品生產(chǎn)管理標準），合同累計金額約1.02億美元。

市場傳聞指該合同或與諾和諾德及司美格魯肽有關(guān)。5月23日早盤，諾泰生物大幅高開，當日收盤時，上漲12.98%。隨后，諾泰生物回應媒體稱，因涉及商業(yè)機密不便告知。而在投資者互動平臺上，諾泰生物回復投資者詢問稱，公司目前與諾和諾德沒有任何相關(guān)合作。

除諾泰生物外，天吉生物、麗珠集團新北江制藥等多家公司提交了司美格魯肽原料藥上市申請。而諾泰生物還躋身于GLP-1減肥新藥研發(fā)行列。去年7月，諾泰生物SPN0103-009注射液的臨床試驗申請獲批，擬用于治療2型糖尿病和肥胖癥，并最終拓展到非酒精性脂肪肝和阿爾茨海默病。

中國藥企GLP-1賽道競爭“內(nèi)卷化”。

今年有兩款GLP-1國產(chǎn)減肥藥有望上市，分別是仁會生物原研的BEM-014注射液（貝那魯肽），和華東醫(yī)藥子公司中美華東的仿制藥利拉魯肽注射液。

2021年10月，仁會生物的這款貝那魯肽注射液，作為首款GLP-1國產(chǎn)糖尿病新藥上市，商品名為誼生泰。去年3月，仁會生物提交該藥肥胖適應征上市申請，商品名擬為菲塑美。

今年3月，中美華東的利拉魯肽注射液獲批上市，與諾和諾德的一代GLP-1糖尿病藥Victoza成分類似，商品名為利魯平。去年7月，該藥也已針對肥胖癥適應征申報上市。

作為老牌胰島素細分龍頭企業(yè)，通化東寶研發(fā)的用于治療糖尿病的利拉魯肽，預計也將于今年年底獲批上市，不過目前尚沒有資料顯示通化東寶有開發(fā)該藥肥胖適應征的計劃。仿制利拉魯肽注射液減肥藥的企業(yè)還有復星醫(yī)藥子公司萬邦生化和愛美客子公司諾博特生物，項目分別處于三期和一期臨床階段。這些產(chǎn)品未來都需要面臨司美格魯肽的“追擊”。

面向減肥市場，通化東寶選擇押寶在GLP-1/GIP雙靶點激動劑THDBH120/121，對標禮來替爾泊肽，寄予了成為“更長效的治療糖尿病和肥胖的重磅藥物”的期待，目前糖尿病適應征已獲批臨床，不久后也將開發(fā)肥胖適應征。此外公司還有一款GLP-1新藥THDBH110/111，目前還在臨床前研究階段。

國內(nèi)糖尿病領域龍頭企業(yè)華東醫(yī)藥，則正在加快全球市場布局GLP-1新藥。其控股子公司道爾生物開發(fā)的全球首創(chuàng)GLP-1R/GCGR/FGF21R長效三靶點激動劑DR10624正在新西蘭開展一期臨床試驗，獲批適應征包括2型糖尿病、肥胖、代謝綜合征等；華東醫(yī)藥還從日本SCOHIAPHARMA，Inc.引入GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑SCO-094及其衍生產(chǎn)品，SCO-094在英國已進入臨床二期，而華東醫(yī)藥將在中國啟動SCO-094產(chǎn)品2型糖尿病、減肥等適應征的臨床試驗。

不少中國創(chuàng)新藥企已經(jīng)攜減肥產(chǎn)品出海。針對肥胖適應征，在中國已進入三期臨床階段的先為達XW003（依諾魯肽）注射液，同時正在澳洲開展二期臨床，先為達的依諾魯肽口服制劑XW004、口服片XW014均在美國開展I期臨床；鴻運華寧的GMA106在澳洲開展I期臨床，近期在中國獲批臨床；碩迪生物口服GSBR-1290正在日本和美國分別進行二期和一期臨床；德睿智藥的MDR-001片的臨床申請已在中美雙雙獲批。

質(zhì)肽生物在研的10個產(chǎn)品管線中，ZT002注射液、ZT003注射液、ZT006口服片均選擇“中、美、澳三報”，其中ZT002推進最快，已在澳大利亞完成一期臨床，在中國也已獲批2型糖尿病和肥胖兩個適應征。而其司美格魯肽注射液仿制藥ZT001也在中國進入一期臨床。值得一提的是，成立于2018年的質(zhì)肽生物專攻糖尿病、肥胖等代謝領域疾病，多位核心團隊均出自諾和諾德。

華東醫(yī)藥的兩家子公司九源基因和中美華東，還各自握有一款司美格魯肽類似藥，2型糖尿病適應征的國內(nèi)臨床進度分別處于三期和一期。等不及諾和諾德的司美格魯肽2026年專利到期，華東醫(yī)藥對其提出專利挑戰(zhàn)，2022年9月5日，國家知識產(chǎn)權(quán)局判定司美格魯肽核心專利全部無效，但諾和諾德提出了上訴，案件還未塵埃落定。

澎湃科技記者統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，目前國內(nèi)企業(yè)研發(fā)的司美格魯肽類似藥至少有10款，唯一一家已就肥胖適應征申請臨床并獲批準的，是聯(lián)邦制藥（03933.HK）的司美格魯肽類似藥，其針對2型糖尿病的臨床試驗也已進入三期。它們都躍躍欲試想在2026年前搶先“分一杯羹”。

而在國產(chǎn)減肥藥開發(fā)第二梯隊中，信達生物（01801.HK）的雙靶點受體激動劑IBI362（瑪仕度肽）注射液有望率先撞線。該藥自禮來引進，信達生物擁有中國地區(qū)的商業(yè)化權(quán)益。5月11日，信達生物公布了積極的二期臨床數(shù)據(jù)，治療24周后，9毫克治療組的體重相對基線平均下降15.4%，堪比頭部企業(yè)。目前三期臨床正在進行，一切順利的話，該藥有望在2024年年底或2025年初上市。

在其身后，恒瑞醫(yī)藥、石藥集團、甘李藥業(yè)、東陽光長江藥業(yè)、博瑞生物、眾生藥業(yè)、信立泰、樂普醫(yī)療、翰森制藥、諾泰生物等上市藥企紛紛入局，先為達、鴻運華寧、聞泰醫(yī)藥、派格生物、德睿智藥、民為生物、碩迪生物等創(chuàng)新藥企各顯神通，靶點、成分類型和劑型較為多樣。

賽道如此擁擠，未來對于這些企業(yè)而言，除了用產(chǎn)品效力和安全性數(shù)據(jù)說話，在商業(yè)化上也將面臨很大的考驗。

進入臨床的中國藥企GLP-1減肥藥物一覽。