原創 周之慈 醫學界風濕與腎病頻道 收錄于話題#APLAR 20203個

分布在古絲綢之路上的疾病，白塞病的癥狀、發病機制、治療、進展知多少~

受全球新冠肺炎疫情的影響，很多學術交流會議取消或推遲，但這無法阻擋科學的進步和大家對學術的熱情！10月24日，APLAR 2020年度學術會議以網絡直播的方式在越南正式開幕，長達6天的會議勢必為風濕免疫病研究愛好者帶來一場學術盛宴！

10月25日，來自威爾康奈爾醫學院的Thurayya Arayssi教授介紹了中東地區白塞病的最新進展。

圖1：來自威爾康奈爾醫學院的Thurayya Arayssi教授介紹了中東地區白塞病的最新進展

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4個主要表現，白塞病有何癥狀？

白塞病（Behcet disease）又稱白塞氏綜合征(Behcet syndrome)，或眼-口-生殖器綜合征，或貝赫切綜合癥，是1937年由土耳其皮膚科醫生Behcet首先報告。

各位可能對白塞病罕有耳聞，其全球發病率僅為10.3/10萬人。然而有趣的是，白塞病有明顯的地區性患病差異，多見于東亞、中東以及地中海盆地，如伊朗、阿拉伯、土耳其等，沿古絲綢之路分布，故又稱為"絲綢之路病"。

白塞病的基本病理特征是非特異性血管炎性病變。白塞氏病不僅侵犯眼、口及生殖器，還可使全身多個系統受累，嚴重時會致人完全失明、腦萎縮甚至死亡。

白塞病四個基本癥狀：

1．口腔潰瘍 反復發作的小潰瘍，僅少數為深潰瘍。潰瘍可發生于唇、舌、頰、腭及齦等部位，一般10天左右可以愈合。

2．眼部病損 可表現為結膜炎、角膜炎、脈絡膜炎及視網膜炎，較嚴重的有虹膜睫狀體炎和前房積膿。視神經炎和視神經萎縮等可導致視力減退，甚至失明。

3．生殖器病損 男性多見于陰囊和陰莖，亦可引起副睪炎。女性多在陰唇發生潰瘍。潰瘍大小與口腔潰瘍相似或較深，疼痛明顯。一般發作間隔期遠較口腔潰瘍長，為數月或1至數年。

4．皮膚病損 皮膚出現結節性紅斑、毛囊炎、癤腫、潰爛等，還可有多形性紅斑的表現。

此外，白塞病還表現為一些特殊癥狀，如關節疼痛、紅腫，心血管系統損害（心包炎、動脈瘤、血管梗塞），消化道病變（消化道潰瘍、出血），神經系統損害（腦膜腦炎綜合征、器質性精神錯亂等）。

這些癥狀是白塞病確診和分型的重要依據。

圖2：白塞病癥狀及分型

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“絲綢之路”病，中東地區有話說！

圖3：白塞病流行的地域差異

Thurayya Arayssi教授表示，白塞病在世界范圍內均有發病，然后其流行有明顯的地域差異，在中東和古絲綢之路地區發病率更高。如圖所示，英國的發病率低至0.64/10萬人，而土耳其的發病率高達370/10萬人[1]。此外，人口的國際流動，即移民也對發病率造成了影響，例如，德國和荷蘭都有相當數量的中東移民人口，在這兩個國家，白塞病在移民中的患病率低于其原籍國的患病率，但高于本地德國人或荷蘭人的患病率。這一現象可能揭示了白塞病受基因與環境的相互作用。

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男女癥狀有差異？重點關注反復口腔潰瘍！

一項埃及包含1526名患者的橫斷面研究顯示[2]，白塞病的平均發病階段為29歲（29.37±8.6）的青年，男性發病率高于女性，皮膚刺激實驗的陽性率僅為45%（一種實驗性診斷方法），并且男性表現為更為嚴重的臨床癥狀，如神經系統癥狀、消化道癥狀、血管病變。然而，女性關節受累程度和疾病活動度比男性高。在皮膚黏膜病變方面，無明顯性別差異。

表1 白塞病患者癥狀的性別差異

此外，一項來自白塞病高發病率國家約旦的研究[3]揭示了白塞病的家族遺傳性，在17名白塞病患者中，有反復性口腔潰瘍或白塞病家族史的分別有9例（52%）和3例（25.0%），而在2552名正常人中，反復性口腔潰瘍和白塞病家族史分別有227例（8.9%）和62例（2.6%）（p＜0.001和0.008）。這一研究表明反復性口腔潰瘍在白塞病癥狀中的診斷價值以及白塞病明顯的家族遺傳性。然而由于樣本量較少，證據的可靠性較差。

表2 約旦研究中17名患者及正常人的人口學特征

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白塞病發病機制，找到這3個“突破口”！

①HLA-B51

Thurayya Arayssi教授提到，眾所周知白塞病與HLA-B51有關，白塞病患者HLA-B51陽性率為40%-60%，而HLA-B51等位基因攜帶者白塞病易感性為6，即HLA-B51攜帶者比非攜帶者患白塞病的可能性增加了5倍。一項埃及HLA-Ⅰ分型研究顯示[4]，57名患者中，HLA-B51攜帶率僅為30/114（26.3%），顯示與白塞病高度正相關（p＜0.001），OR值為5（95%CI：2.81-8.897）。此外，與白塞病高度相關的HLA等位基因還包括HLA-A68和HLA-B15，OR分別為6.55（95%CI：2.37-18.14）和5.90（95%CI：2.75-12.68）。

有趣的是HLA-A03和HLA-A52具有保護作用，與白塞病有顯著負相關，OR為0.14（95%CI：0.03-0.59）和0.17（95%CI：0.04-0.71）。

HLA-B51陽性與嚴重眼病的發展中顯著相關（OR:10.1,95%CI：2-50.8），即HLA-B51可能促進眼病發展，而HLA-B51對神經（OR:0.273，95%CI：0.075-0.998）和血管（OR:0.238，95%CI：0.064-0.884）病變的發展具有抑制作用。

然而，Thurayya Arayssi教授表示，該項研究樣本量小，且置信區間范圍較大，不能作為可信度很高的證據，因此需要進一步的研究。

表3 HLA等位基因與白塞病臨床表現的關系

②MicroRNA-146a

MicroRNA-146a在炎癥中的拮抗作用以及免疫系統的抑制作用廣為人知，最近一項研究表明[5]，microRNA-146a在白塞病患者（7.27±4.11）中的表達明顯高于對照組（1.13±0.37），此外microRNA-146a表達與眼部癥狀（后葡萄膜炎）、中樞神經系統癥狀、眼部癥狀活動度和血管病變活動度有顯著相關性。MicroRNA-146a具有單核苷酸多態性，microRNA-146a rs2910164有CC，GC，GG三種基因型，CC基因型在白塞病患者中頻率降低；GG基因型在白塞病患者中頻率較對照組升高，說明rs2910164的GG基因型易患白塞病，而CC基因型對白塞病的發生具有保護作用。

Thurayya Arayssi教授再次強調，此研究由于樣本量太小，證據強度不足。

圖4：microRNA-146a在白塞病患者（7.27±4.11）中的表達明顯高于對照組（1.13±0.37）

③人β-防御素-1

β-防御素是由上皮細胞產生的一種內源性抗菌肽，是先天免疫系統的組成部分，主要功能包括抗菌和調節免疫活性。人β-防御素-1（hBD-1）可在人上皮細胞中組成型表達，并通過改變微生物的膜穩定性來殺死或滅活多種細菌和真菌。

最近一項研究發現[6]，白塞病患者血漿hBD-1濃度顯著高于對照組（9.81±3.52 ng/ml vs 5.30±3.02 ng/ml，p＜0.001）；神經系統受累的白塞病患者hBD-1濃度比未受累的白塞病患者高（11.1±4.12 ng/ml vs.9.19±3.10 ng/ml；p=0.040）。

結果表明，hBD-1可能是白塞病神經系統受累的標志。由于參與者的數量有限，可能削弱了研究證據可信度。此外，β-防御素及其遺傳變異在白塞病發病過程中的作用仍需進一步研究。

圖5：白塞病及對照組中hBD-1的濃度

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白塞病如何治療？這些方法要知道！

全身應予支持治療及免疫調節治療。又因本病具有血管炎及微循環障礙的特點，故采用活血化瘀的中成藥，如復方丹參等對改善病情有利。

（1）一般治療：急性活動期應臥床休息，發作間期應注意預防復發。

（2）藥物治療：非甾體抗炎藥、秋水仙堿、沙利度胺、氨苯砜、糖皮質激素等。患者有嚴重眼炎、中樞神經系統病變、嚴重血管炎患者可靜脈應用大劑量甲潑尼龍沖擊，與免疫抑制劑聯合效果更好（免疫抑制劑：重要臟器損害時應選用此類藥物，常與糖皮質激素聯用。比如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環磷酰胺、環孢素A等）。

一項沙特阿拉伯的研究表明[7]，糖皮質激素、硫唑嘌呤、秋水仙堿是目前治療白塞病最常用的藥物，而生物制劑的應用逐漸減少。埃及[2]研究的數據顯示90.2%的患者接受全身類固醇，82.7%秋水仙堿，41.2%硫唑嘌呤，26.7%環孢霉素A,20.1%環磷酰胺，7.2%甲氨蝶呤，8.3%接受生物治療。這說明糖皮質激素、硫唑嘌呤、秋水仙堿可能是大多數國家治療白塞病的常用藥。

Thurayya Arayssi教授補充說到，根據她在MENA地區（中東、北非）類風濕關節炎的數據，疾病的治療模式主要與國家的GDP以及可用醫療保險的類型有關。

圖6：埃及地區白塞病的治療用藥

最后，Thurayya Arayssi教授以一篇短小卻有趣的研究結束了演講，一項研究招募了47名來自埃及開羅的白塞病患者[8]。該研究發現治療依從性最重要的預測指標不是更常見的因素比如對于治療的反應或者治療費用，而是對于藥物益處的信念以及對副作用的擔憂。由此可見，人類的信念療法并非空穴來風呀，醫生也應該通過耐心詳細地向患者解釋藥物治療作用來提高治療依從性。

總而言之，白塞病目前在阿拉伯國家以及全球范圍內都缺乏深入研究，其發病機制尚未闡明，該疾病的流行存在較大差異，為調查發病機制提供了機會。大型的多國研究對于進一步增進我們對疾病的了解非常重要。

參考資料：

1.Yazici,H.,et al.,Beh?et syndrome:a contemporary view.Nat Rev Rheumatol,2018.14(2):p.119.

2.Gheita,T.A.,et al.,Beh?et's disease in Egypt:a multicenter nationwide study on 1526 adult patients and review of the literature.Clin Rheumatol,2019.38(9):p.2565-2575.

3.Madanat,W.Y.,et al.,The prevalence of Beh?et's disease in the north of Jordan:a hospital-based epidemiological survey.Clin Exp Rheumatol,2017.35 Suppl 108(6):p.51-54.

4.Elfishawi,M.M.,et al.,HLA Class I in Egyptian patients with Beh?et's disease:new association with susceptibility,protection,presentation and severity of manifestations.Immunol Invest,2019.48(2):p.121-129.

5.Ibrahim,W.,et al.,MicroRNA-146a expression and microRNA-146a rs2910164 polymorphism in Behcet's disease patients.Clin Rheumatol,2019.38(2):p.397-402.

6.Kallel,A.,et al.,Association of systemic beta-defensin-1 and-20G/A DEFB1 gene polymorphism with Beh?et's disease.Eur J Intern Med,2019.65:p.58-62.

7.Al Zahrani,F.M.,et al.,Beh?et's disease presentations and care outcomes in a tertiary hospital in south-western Saudi Arabia.Int J Rheum Dis,2019.22(8):p.1466-1473.

8.Zayed,H.S.,B.M.Medhat,and E.M.Seif,Evaluation of treatment adherence in patients with Beh?et's disease:its relation to disease manifestations,patients'beliefs about medications,and quality of life.Clin Rheumatol,2019.38(3):p.761-768.

本文首發：醫學界風濕與腎病頻道

本文作者：周之慈

本文審核：陳新鵬 副主任醫師

責任編輯：風禾 茜茜

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原標題：《反復口腔潰瘍，白塞病最新進展一文掌握！| APLAR 2020》

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