文/陳根

記憶是人腦對經歷過事物的識記、保持、再現(xiàn)或再認，是進行思維、想象等高級心理活動的基礎，也是利用過去服務現(xiàn)在或將來的能力。

記憶對我們的日常生活至關重要，它定義了“我們是誰”。沒有記憶，人類將陷入一個永恒的現(xiàn)在。從進化論的角度來看，智能作為自然競爭的核心要素，其源頭便是記憶。記憶效能更高，記憶范圍越廣，就意味著更容易規(guī)避競爭風險。

但同時，人類的記憶并不完美。記憶是一枚硬幣的兩個面，交織著“記”與“忘”的復雜過程。

一方面，一些恐懼、痛苦的記憶的贅余會對生活造成負擔，比如對于創(chuàng)傷后應激障礙者來說，這些負擔會反復傷害其正常的生活；另一方面，記憶的丟失更是許多疾病的首要癥狀，其嚴重程度可以下追到飲食起居都無法自理，比如阿爾茨海默癥（老年癡呆癥）。

記憶隨時發(fā)生，而遺忘也如影隨形。從“記”到“忘”，記憶是如何形成的？遺忘又是如何發(fā)生？

記憶是如何形成的？

人類對記憶的研究已經有一個多世紀之久。在時間維度上，人們把記憶分為感覺記憶、短時記憶和長時記憶。

感覺記憶類似于知覺加工，只保持極短的時間，大部分信息在感覺記憶階段就流逝。少部分信息得到注意而進入短時記憶或工作記憶并在幾分鐘內指導人們執(zhí)行決策。隨后，一些重要的短時記憶被進一步加工，轉化為長時記憶，保存幾天甚至幾年、幾十年的時間。

記憶涉及的信息獲得、儲存和提取的多個過程，同時決定了記憶需要不同的腦區(qū)協(xié)同作用。

一般認為，記憶的生理基礎與新皮質和海馬體有關。

依據(jù)進化，大腦皮質分為古皮質(archeocortex)、舊皮質(paleocortex)和新皮質。古皮質和舊皮質與嗅覺有關，是三層的皮質，總稱為嗅腦。人類的新皮質則高度發(fā)達，約占全部皮質的96%。

新皮質按部位和功能分額葉、頂葉、枕葉和顳葉。額葉主要與運動有關，頂葉與感覺有關，枕葉和顳葉分別為視覺和聽覺中樞。

此外，新皮質發(fā)展成為六層，第一層是皮質內部神經元投射信息交匯的地方。底下第二/三層和第五層的錐體細胞投射上來軸突和頂樹突，則在這里交匯。第一層的神經元細胞很少，其中大部分都是抑制性的。

第二/三層有各種神經元，主要是小椎體細胞，構建皮質內的局部回路，這些錐體細胞主要連接是皮質內部以及胼胝體。第四層則更多為顆粒性細胞，胞體較小而密集，負責接收丘腦傳遞的感覺信號。第五層和第六層負責傳出信號，其中，第五層包含了最大的椎體細胞，將軸突投射到其他不同的腦區(qū)。第六層除傳出信號外，也接收丘腦傳入的反饋信號。

新皮質記憶結構化的知識，存儲在新皮質神經元之間的連接中。當多層神經網(wǎng)絡訓練時，逐漸學會提取結構，通過調整連接權值，使網(wǎng)絡輸出的誤差最小化，成為相對穩(wěn)定的長時記憶。

海馬體是大腦內部一個大的神經組織，由海馬、齒狀回（dentate gyrus，DG）和海馬臺組成。海馬體呈層形結構，沒有攀緣纖維，但有許多側枝。構成海馬體的細胞有兩類，即錐體細胞和藍細胞。其中，錐體細胞的細胞體組成層狀并行的錐體細胞層，其樹突沿海馬溝的方向延伸，藍細胞的排列則非常有序。

海馬體位于大腦丘腦和內側顳葉之間，是負責記憶的編碼和存儲的一個重要腦區(qū)。在這里，記憶信息被編碼于一些神經元中，稱之為記憶印跡細胞。隨著科學研究的發(fā)展，科研人員發(fā)現(xiàn)印跡細胞的重新激活是記憶提取的“發(fā)動機”，印跡細胞間的突觸聯(lián)系則是儲存記憶的“倉庫”。

在過去的幾十年中，神經科學領域最為廣泛接受的記憶模型，就是首先在海馬區(qū)形成短期記憶，然后轉移到前額葉皮層進行長期存儲。

2018年麻省理工學院的一項研究卻表示，新的記憶會在這兩個腦區(qū)同時形成。正是基于儲存特殊記憶的印跡細胞，研究人員把這些和記憶相關的基因表達和光敏通道蛋白關聯(lián)起來，這樣在相關記憶事件發(fā)生時被激活的神經元就會精確地點亮。通過這種方法，就可以精確展示出那些真正儲存著記憶的細胞。

隨后，研究人員建立了一種能響應光照的學習細胞的小鼠品系。他們將小鼠放在一種特殊的籠子中飼養(yǎng)，給它們的腳部輕微的電擊，讓這些小鼠對這個籠子產生恐懼的記憶。一天后，他們將這些小鼠放回到這個籠子中，用激光照亮并激活那些儲存了這段記憶的細胞。

正如期望中那樣，與短時記憶相關的海馬神經元響應了激光的照射。意料之外的是，一群前額葉皮層的神經元同樣做出了響應。皮層的細胞幾乎立刻產生了關于足部電擊的記憶，遠遠早于前期預計的時間。

同時，科學家們注意到，盡管這些皮層神經元可以很早地被激光激活，卻無法在小鼠回到電擊發(fā)生的籠子后自發(fā)興奮。由于它們儲存了記憶但是不會對正常的回憶刺激訊號做出響應。因此，這些細胞也被研究人員稱為“沉默的印跡細胞”。盡管對于沉默的印跡細胞還有諸多不確定有待探究，但其無疑為重拾隱藏記憶提供了一個可期的研究方向。

于是，基于新皮質和海馬體，人類的記憶得以分類儲存和提取。從個人文化記憶到國家以及民族文化記憶，再到人類文化記憶，正因為人類獨特的記憶能力，文明才得以延續(xù)。

遺忘是如何發(fā)生的？

隨著記憶研究進入到生活和臨床應用，人們對遺忘的研究也有了更多的關注，而遺忘又是如何發(fā)生的？

大量研究已經證實，記憶在海馬中提取的主要途徑，是通過編碼這些記憶信息的記憶印跡細胞的激活。然而，在小鼠記憶遺忘行為學模型中，通過標記記憶印跡細胞，研究人員發(fā)現(xiàn)，遺忘的同時也伴隨著印跡細胞的激活率的下降。

今年2月一份發(fā)表在科學雜志上的研究，就針對印跡細胞激活率的下降，首次發(fā)現(xiàn)用于免疫的小膠質細胞通過清除突觸而引起記憶遺忘。該研究進一步發(fā)現(xiàn)補體信號通路參與了小膠質細胞介導的遺忘，并且依賴于記憶印跡細胞的活動。

由血液中的單核細胞演化而來的小膠質細胞，是中樞神經系統(tǒng)內特殊的免疫細胞，也是神經炎癥的主要調節(jié)因素之一，在生理學上對宿主防御和組織修復至關重要。

此外，小膠質細胞作為中樞神經系統(tǒng)的吞噬細胞，能夠有效監(jiān)視大腦中病原體及腦內細胞碎片，并自發(fā)性地提供維持腦組織平衡的因子。小膠質細胞可以在神經元回路以及可塑性方面起到重要作用，也可以促進神經突觸的保護和修復。在某種程度上，小膠質細胞可以釋放一系列神經營養(yǎng)因子，促進神經元突觸保護和重塑作用，其中神經營養(yǎng)因子有助于記憶的形成及神經功能的恢復。

當研究人員特異性地清除了腦內的小膠質細胞，發(fā)現(xiàn)不僅遺忘被抑制了，同時印跡細胞的重新激活率的下降也被抑制了。

通過高分辨率成像，研究人員發(fā)現(xiàn)海馬的小膠質細胞中存在著神經元突觸的成分，并且與小膠質細胞中的溶酶體共定位。這意味著，成年海馬中的小膠質細胞仍然具有吞噬突觸結構的能力。

當用米諾環(huán)素抑制小膠質細胞的吞噬作用時，遺忘被阻斷。與此同時，研究人員發(fā)現(xiàn)印跡細胞的一些樹突棘上出現(xiàn)補體信號通路分子Clq的共定位，并且C1q與突觸成分均存在于小膠質細胞溶酶體中，提示補體途徑可能介導了小膠質細胞對印跡細胞突觸的清除。

研究人員在不影響小膠質細胞的情況下將CD55特異性地引入印跡細胞中抑制補體通路，發(fā)現(xiàn)CD55可以抑制遺忘，同時降低印跡細胞的激活率。

此外，海馬體的齒狀回可以不斷產生新生神經元，因此稱為神經發(fā)生。神經發(fā)生會導致海馬神經回路中大量突觸的變化，從而導致舊記憶的遺忘。

當研究人員同時操縱了海馬神經發(fā)生和小膠質細胞時，發(fā)現(xiàn)小膠質細胞介導的突觸清除既參與了神經發(fā)生引起的遺忘，也參與了與神經發(fā)生無關的記憶遺忘。

于是，小膠質細胞作為印跡細胞的“拆遷隊”，在由印跡細胞組成的記憶“公路”上，不斷地拆除記憶印跡細胞之間的突觸，使得儲存在其中的記憶信息無法繼續(xù)傳遞下去，最終導致了遺忘。

記憶隨時發(fā)生，而遺忘也如影隨形。但不論是“記”還是“忘”，建立一個對記憶形成和記憶丟失機制的理解，從長遠來看都對長期記憶的鞏固和不良記憶的消除具有重要意義。