原創 Jessica MedSci梅斯

導語：雌激素與老年癡呆癥之間的關系。

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更年期，這是很多女性都不愿意聽到的一個詞。一想到更年期，就把它與脾氣暴躁，衰老等詞聯系起來。有的人為了讓自己顯得年輕，甚至吃中藥或者采用激素療法來延遲更年期的到來。

可是最近發表在Alzheimers Dement的一項研究表明，生育期越長，絕經期越晚，患有老年癡呆癥的機率越大。生育期是指月經初潮到絕經的這一時段。

Reproductive period and dementia: A 44-year longitudinal population study of Swedish women

doi: 10.1002/alz.12118

該研究共有1543名婦女參加，隨訪時間超過44年，最后納入分析的共有1364名自然絕經婦女。研究人員研究了內源性雌激素對自然絕經婦女晚年癡呆癥風險的影響。內源性雌激素以生育期、懷孕次數、母乳喂養月數和絕經期來衡量。

在生育期，卵巢會分泌內源性雌激素，主要包括雌二醇和雌酮。懷孕會導致雌二醇、雌酮和雌三醇的水平升高。而雌激素水平在產后階段下降，尤其是在母乳喂養的婦女中。更年期后，卵巢會停止分泌雌激素。

研究結果顯示，自然絕經婦女生育期的平均長度為34.9年（SD 4.5，范圍20.5-46.0），絕經時的平均年齡為48.7歲（SD4.3，范圍38.0-60.0) 。在該研究中，共有291個女性(21.3%)出現癡呆癥。癡呆癥發病的平均年齡為79.9歲（SD 7.8）。

研究結果發現生育期較長、絕經較晚與癡呆癥和阿爾茲海默癥（AD）的發生風險增加有關。

在整個觀察期內，內源性雌激素暴露與癡呆癥和AD事件之間的關系

其中在生育期較短（32.6年或更短）的婦女中，16%（333人中的53人）患上了癡呆癥。而在生育期較長(38年或以上)的婦女群體中，24%(364人中的88人)患上了癡呆癥。而月經初潮年齡、月經次數、懷孕、哺乳月數和使用外源性雌激素和癡呆癥發病率之間沒有關系。

老年癡呆癥的最大風險因素是年齡，所以研究員又研究了內源性雌激素暴露與癡呆癥和AD發病年齡的關系。研究員將老年癡呆癥的發病年齡分為四個年齡組(<65歲、65-74歲、75-84歲、≥85歲)。

研究結果發現，當老年癡呆癥發病年齡在75-84歲之間，生育期大于38年的參與者與小于32.6年年的參與者相比，患老年癡呆癥的風險高達1.06 。當發病年齡在85歲以后，生育期大于38年的參與者與小于32.6年的的參與者相比，患老年癡呆癥的風險高達1.10。相反的是，當發病年齡小于75歲時，生育期大于38年的沒有顯著增加老年癡呆癥的風險。

四個不同發病年齡段的內源性雌激素暴露與癡呆和AD事件的關系

那為什么在老年癡呆癥發生年齡大于75歲以后，生育期越長，老年癡呆癥的發生風險越大呢？

生育期越長，意味著在老年時，體內的內源性雌性激素就越多。那雌激素與老年癡呆癥又有什么關系呢？

談到雌激素，很多人想到的是月經或懷孕，但很少把它與老年癡呆癥聯系起來。女性全身有400多種雌激素受體，除了分布在子宮、陰道、乳房中，還分布在大腦、尿道、骨骼和皮膚等中。因此，雌激素不僅有促進和維持女性生殖器官和第二性征的生理作用，并且對代謝系統、骨骼的生長、皮膚和大腦記憶等均有明顯的影響。 這也是為什么到了更年期，女性更容易發胖和發生骨質疏松。

在上述研究中，研究員提到了健康細胞的理論假說。提出了雌激素對健康的神經細胞有神經保護作用，但對病變的神經細胞群有神經毒性。對于生育期較長和絕經期較晚的女性，她們在晚年時，體內雌激素水平較高。然后雌激素會進一步加速神經元的退化。因此雌激素可能會在老年時成為神經毒物。

一篇發表在Adv Drug Deliv Rev的文章表明，在大腦的海馬和皮質神經元中存在很多雌激素受體。雌激素與雌激素受體結合，可以通過維持鈣的平衡、增強糖酵解、清除β淀粉樣蛋白等來增強神經元的防御和生存。但是當神經系統退化時，雌激素可能通過增加失調的鈣的負荷而加劇神經退行性過程。換句話說，如果神經元是健康的，在這個時間段，雌激素的暴露對神經元的生存和神經系統是有利的。相反，如果神經系統的健康受到損害，雌激素的持續暴露就會加重神經系統的衰亡。

Estrogen regulation of glucose metabolism and mitochondrial function: therapeutic implications for prevention of Alzheimer's disease

doi: 10.1016/j.addr.2008.06.003

雌激素對健康的神經元的作用是積極促進保護作用的，但是對功能受損的神經元卻是相反的負作用。這一理論在小鼠身上得到驗證。發表在PNAS的一項研究表明，當小鼠的下丘腦中的類固醇生成因子1(SF1)神經元活性會受到破壞時，雌激素對葡萄糖代謝的保護作用會逆轉為破壞作用，使雌性小鼠中原本正常的葡萄糖/脂質水平逆轉為異常狀態，而且這種葡萄糖/脂質代謝的異常只發生在雌性小鼠中。

Essential and sex-specific effects of mGluR5 in ventromedial hypothalamus regulating estrogen signaling and glucose balance

doi: 10.1073/pnas.2011228117

下丘腦中存在著高濃度的雌激素受體，下丘腦起著調節能量和葡萄糖平衡的主要作用，其中下丘腦中的類固醇生成因子1(SF1)神經元，能調節葡萄糖和血脂水平。當(SF1)神經元功能正常時，雌激素可以對葡萄糖平衡控制起到積極的作用，但是當(SF1)神經元功能受到損害時，雌激素對SF1神經元活動和葡萄糖平衡控制的正常積極作用轉變為反常和有害作用。

目前的很多研究表明，對于老年癡呆癥，高危風險因素有年齡、女性、高血壓、糖尿病、抑郁癥。除了年齡，女性是老年癡呆癥的第二個高危風險因素。女性患老年癡呆癥的風險遠遠高于男性。女性體內的雌激素與老年癡呆癥發生風險具有很大的聯系。

上面的各項研究表明，雌激素在神經元退化后，或會成為神經元毒物，加速神經元的退化。第一項研究結果表明，生育期越長、絕經期越晚的參與者患有老年癡呆癥的風險越高。但是對于女性來說，生育期的年數或者絕經期的年齡是我們不能決定和改變的，但是我們可以改變大腦的神經元活性。我們可以通過運動和學習新知識來保護神經元的功能。喝酒會極大的損傷腦中神經元，那我們可以少喝甚至不喝酒來避免神經元的損傷。雖然我們改變不了體內的雌激素水平，但是我們可以延緩神經元衰老的速度。

來源：梅斯醫學綜合報道

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