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認知與行為

男生愛打架？試試抑制這類神經元

Chen et al., Neuron

@Veronica

新的一部007開演了！當你走進電影院，風度翩翩的硬漢James Bond正和一位有著八塊腹肌、面目猙獰的敵人對峙。隔著屏幕你似乎都能嗅出雙方荷爾蒙的味道——哈，一場肉搏戰馬上就要開始了。

電影里的情形或許過于夸張，但這種同性相斥的現象，確實在生物界普遍存在。近日，來自中科院神經所的許曉鴻團隊發現，位于下丘腦（hypothalamus）腹側乳頭體核（ventral premammillary nucleus，PMv）的一類特異表達多巴胺轉運體的神經元PMv????，在感知與雄性小鼠相關的信息和調控攻擊行為中，起了重要的作用。

研究者讓沒有交配經歷的“處男鼠”分別去嗅性腺完好的雄性小鼠、去勢雄性小鼠、雌性小鼠、幼鼠、雄性或雌性大鼠（大鼠會捕食小鼠）的尿液，和作為對照的生理鹽水，同時通過鈣信號記錄技術（fiber photometry）記錄PMv????神經元的活動情況。他們發現，PMv????神經元對各種尿液的反應普遍高于生理鹽水，尤其對性腺完好雄性小鼠尿液的反應強度竟然是其他尿液的3至5倍。而相比于雄鼠，雌鼠似乎對不同的尿液并沒有特別明顯的選擇性。也就是說，“處男鼠”的PMv????神經元，似乎能特異性地“嗅出”同類雄性小鼠的尿液信號。

通過對尿液的組分分析，研究者發現尿液中高分子量（high molecular weight）的成分在這個過程中起了重要的作用。如果將高分子量成分中的尿蛋白純化出來，同樣能引起“處男鼠”PMvD????神經元的特異性反應。

圖1：“處男鼠”的PMv????神經元嗅不同尿液樣品和生理鹽水時的鈣信號變化

- Chen et al., Neuron -

接著，研究者導演了小鼠版的007橋段，將一只雄性小鼠扔到了“處男鼠”的籠子里，讓兩只自由活動的雄鼠單獨相處，同時記錄PMv????神經元的鈣信號。他們發現，在兩只雄鼠身體相互接觸、互嗅對方生殖器，以及攻擊對方時，PMv????神經元被選擇性激活了。尤其是在嗅對方生殖器時，鈣信號強度是身體接觸或攻擊對方時的2.5到5倍。有趣的是，如果殺死或者抑制這類神經元，則發現“處男鼠“對雄性侵略者的攻擊性行為大大減少，而且對性腺完好雄鼠尿液的偏好也很大程度地減弱了。

圖2，左：投射到PMv????的v-BNST神經元在嗅雄鼠尿液和雌鼠尿液時的鈣信號響應；右：抑制上游v-BNST神經元后，PMv????神經元對雄鼠尿液的選擇性反應消失

- Chen et al., Neuron -

究竟是哪個腦區接收了上游的嗅覺信號，然后投射到PMv????讓其產生選擇性反應呢？通過逆行示蹤（retrograde tracing）的方法，研究者將目標最終鎖定在v-BNST（腹側終紋床核）腦區。v-BNST位于感知化學信號的鼻犁器的下游，如果在給“處男鼠“嗅各種尿液的同時記錄投射到PMv????的v-BNST神經元的鈣信號，他們發現，同PMv????一樣，這一群神經元對性腺完好的雄鼠尿液也能產生選擇性反應。如果抑制掉v-BNST神經元活性，PMv????對雄鼠尿液的選擇性反應也同時消失了。

doi: 10.1016/j.neuron.2020.08.025

時間間隔學習少不了內嗅皮層

Heys et al., Cell Rep

@航跡云

類似于“心里默數10秒”的能力，依賴于我們對時間流逝的感知與判斷。從神經科學的角度上來講，時間的流逝可以粗略分為兩大類：內隱時間（implicit time）和外顯時間（explicit time）。這兩者的本質區別在于，生物有意識地使用后者積極主動用來控制行為，而前者只是生物被動感知而得的。前人的實驗經驗告訴我們，大腦里可能有很多個“鐘”在記錄著時間流逝，這些“鐘”可能同步工作，控制著一個統一的時間（single-clock hypothesis)，也可能分別獨立記錄不同的時間（multiple-clocks hypothesis）。

MEC（medial entorhinal cortex，中側內嗅皮層）有編碼內隱時間的功能，但它是否對外顯時間及其相關的行為有影響呢？在這篇研究里，小鼠在虛擬現實環境下，被訓練在一道門前靜等4秒，4秒過后，通往獎勵的道路才會打開，而沒等夠4秒就不能前進。訓練后的實驗里，這道門被隱藏起來了，但小鼠仍然需要等待相同的時長以繼續前往獎勵方向。這樣“默數4秒才能前進”的任務，就得靠大腦對外顯時間的編碼了。利用光遺傳學，在訓練期間抑制MEC，能導致小鼠無法學習4秒門前靜等的任務（門前等待時長顯著小于對照組），然而在已經學會任務的小鼠里，抑制MEC并不會影響小鼠的等待時長。這說明，在學習過程中，MEC的活動是必不可少的；但是外顯時間一旦內化，就不再需要MEC了。

然而需要注意的是，在一個靜等間隔任務里，不僅僅只需要外顯時間，還需要及時的動作抑制以及合時宜的動作激發。自己是否等待了足夠的時間，也可以通過前進后的反饋來判斷。這些因素也是學習該任務的關鍵，抑制MEC也不一定只是打亂了外顯時間。

-Heys et al., Cell Rep -

doi: 10.1016/j.celrep.2020.108163

系統與網絡

該怎么記住你的朋友？

試試海馬體CA2區的尖波漣漪

Oliva et al., Nature

@圖圖

當你的腦海中重復放映某個片段，久而久之，記憶就會被深深地固定在你大腦中。目前，我們只知道空間記憶（spatial memory）的鞏固依賴于NREM睡眠（non-rapid-eye-movement sleep）時的海馬體SWRs（sharp-wave ripples，尖波漣漪）。這種極高頻的神經振蕩可以重新激活相關的海馬體位置細胞，就像給大腦的空間記憶按下了重播鍵。

然而，海馬體不僅僅編碼空間記憶，也與很多其他類型的陳述性記憶有關，其中就包括社會記憶。所以，海馬體的SWRs是否也可以加固這些非空間記憶呢？近日，來自哥倫比亞大學的研究者們發現，與社會記憶密不可分的海馬體CA2區中，部分錐體細胞（pyramidal neurons）在小鼠對陌生同類的社會探索中激活，并且這些在探索中活躍的細胞群體也會在SWRs期間經歷二次激活。研究者們利用閉環式光激活系統打亂CA2的SWRs，發現社會記憶的召回受到損傷；相反，如果在后睡眠期觸發CA2的SWRs，則會促進社會記憶的鞏固。

同時，他們注意到，海馬體不同區域的SWRs功能并不相同，例如CA3的SWRs對空間記憶至關重要，但CA2的SWRs則更針對社會記憶。

因此，這篇研究揭示了SWRs介導的海馬體細胞“重播”，可以將近期活動經歷的時空及感知信息整合成更高級的記憶表征。如果你能想起昨天宴會上遇到的新朋友，很有可能是你的海馬體CA2神經元在你睡著的時候悄悄“告訴”你的。

- Oliva et al., Neuron -

doi: 10.1038/s41586-020-2758-y

MoSeq：小鼠動作片的科學打開方式

Wiltschko et al., Nat. Neurosci

@Veronica

在一個漆黑的房間，一只小鼠孤零零地站在圓形平臺上，不時旋轉，奔跑，匍匐，起身，仿佛正陶醉在自己的獨角戲里。此時此刻，它不知道頭頂正有一臺深度相機在捕捉著它的一舉一動。它也不知道，在舞臺隔壁的房間，有一群來自哈佛大學的“數據黑客”正在試圖解碼它動作的語言。

這群 “數據黑客”并沒有企圖破壞地球，他們其實正在驗證一個大膽而絕妙的設想：正如人類的語言由不同的音節（syllables）組成，由特定的語法（grammar）串聯，動物的行為是否也可以被解構成不同的音節和語法呢？比如起立，轉身，飛奔等這些短暫的動作，就是行為學“音節”（behavioural ‘syllables’），動作之間過渡的方式，就是行為學“語法”（behavioural ‘grammar’）。如果掌握了這些音節和語法，我們是否就能理解動物行為的語言呢？

當然，這群來自哈佛醫學院的研究者理解動物語言的目的，并不在于如何科學地飼養寵物。他們更關心如何更好地檢測藥物的有效性。在給將近700只小鼠們分別喂食了16種不同的精神藥物后，研究者用深度相機，給每一只小鼠分別拍下20分鐘的3D行為視頻。通過機器學習，他們將這些行為視頻的信息解碼成了代表不同動作組分的“音節”，以及動作組分之間過渡規律的“語法”。最后，他們將這些信息投喂給線性分類器（linear classifier），以此來“逆向推測”不同的小鼠所服用的藥物以及劑量。他們稱這種方法為“動作測序”（Motion Sequencing，MoSeq），相比于用傳統的2D信息（比如速度，位置等參數）線性分類，采用“音節、語法”的動作測序法能更準確地預測藥物的種類和喂食的劑量。

圖1：不同藥物影響下的小鼠行為信息（位置信息、速度信息、多種2D信息、MoSeq信息）分別經過線性分類器分類后的F1值分布（F1值能反映分類準確度）

- Wiltschko et al., Nat. Neurosci -

不僅如此，利用他們的算法，不論是不同大類的藥物之間（比如興奮劑，抗抑郁藥，抗焦慮藥），還是同一大類的藥物之間（比如同屬于神經安定劑的氟哌啶醇和利培酮），大多數情況下只需要大約５個行為“音節”就可以互相區分這些藥物誘發的不同行為特征。也就是說，只需要少量的特征行為“音節”，算法就能描述出小鼠服用特定藥物后產生的表型。比如，甲基安非他命5個特征的行為“音節”中主要包含了幾種向前運動的姿勢，其中有3個和莫達非尼的特征行為“音節”相同，而莫達非尼的另外2個行為“音節”則與探索性動作有關。

最后，為了證明MoSeq的實際應用價值，研究者通過同樣的方法檢測藥物是否可以糾正自閉癥小鼠模型（Cntnap2突變小鼠模型）的異常行為。他們發現，相比于野生型小鼠，自閉癥小鼠模型有16個行為“音節”和和野生型小鼠顯著不同。在臨床上，利培酮常用于治療自閉癥患者過度活躍和攻擊性行為，當給小鼠喂食利培酮后，這16種顯著不同的行為“音節”中有７種被完全糾正了，７種被部分糾正了，另外２種則沒有明顯改變。但不容忽視的是，利培酮也造成了不少其他行為“音節”的變化，這說明利培酮在治療自閉癥小鼠的異常行為的同時也會引發副作用。和利培酮相似，另外兩種新藥（洛沙平、舒必利）也會不同程度地糾正自閉小鼠模型的異常行為，但同時也不可避免地帶來了副作用。

圖2，a：野生型和CNTNAP2突變型小鼠在被喂食生理鹽水后行為“音節”的分布；圖2，b：野生型和CNTNAP2突變型小鼠在被喂食生理鹽水和利培酮（RISP）、洛沙平（LOX）、舒必利（SULP）后行為“音節”的分布

-Wiltschko et al., Nat. Neurosci-

MoSeq如果能運用在藥物研發上將會大有潛力，這些行為“音節”不僅可以檢測已有藥物的療效，也可以作為考量新藥效果和副作用的標準。開個腦洞，如果有一天MoSeq能學會解析人類行為的“音節”和“語法”，讀懂人類的肢體語言是不是只需要電腦和相機就足夠了？

doi: 10.1038/s41593-020-00706-3

編碼目光的神經元

Pryluk et al., Nature

@狗尾巴花

目光（gaze）是靈長類動物社交的重要組成部分，我們通過目光來判斷潛在的利害。其中，直接目光接觸（direct gaze）常常具有攻擊性，而回避目光（averted gaze）則是順服的表現。此前的研究表明，直接目光接觸能引起靈長類動物的焦慮情緒，并激發杏仁核（amygdala）活動。杏仁核活動異常與目光回避（gaze avoidance）有關，后者是許多神經發育障礙和社交障礙的典型癥狀。

目光不僅本身是一種效價信號（valence，指情感品質，涉及事件、對象或情況的內在吸引力或厭惡性），也可以用作預測潛在的獎賞與懲罰。因此，我們有理由推測，大腦對目光與效價的編碼（coding）可能有相似的機制，而目光和結果預測（outcome expectation）可能也有共同的神經元編碼；并且，在這三項認知功能中，杏仁核都應當扮演了重要角色。

為了驗證這些猜測，研究人員采取了HIT（human intruder test，人類入侵者試驗），對兩只猴子被試進行了底外側杏仁核（basolateral complex）及ACC（anterior cingulate cortex，前扣帶皮層）單細胞記錄，并觀察分析了它們的眼動信號、面部表情和生理活動指標等一系列行為學表現。

在HIT中，猴子面對著液晶顯示器，顯示器中的百葉窗后“坐著”一個人類入侵者。每次百葉窗開啟時，人類要么與猴子進行EC（eye contact，直接目光接觸），要么NEC（no eye contact，移開目光）。而經典條件反射實驗中有兩種情況：欲望條件反射（appetitive conditioning，實驗中為液體獎勵）和厭惡條件反射（aversive conditioning，實驗中為噴氣）。HIT和經典條件反射實驗以偽隨機順序出現。

眼動追蹤結果表明，猴子在HIT中對人類的眼部區域的興趣更濃厚。研究人員進一步量化了猴子的面部表情，發現它們在入侵者進行直接目光接觸的時候會做出更多表情。這些結果與猴子的心率和心率變化（heart-rate variability）一起表明，在面對人類入侵者的直接目光接觸時，猴子會出現應激、威脅和防御反應。

在各個經典條件反射實驗中，猴子們迅速學會了區分和預測百葉窗開啟后的結果。它們只會在噴氣前后閉眼、在液體獎勵出現前吸氣；欲望和厭惡條件反射中的心率及心率變化模式，則分別與EC或NEC類似。這表明，猴子對兩種經典條件反射實驗中的結果（outcome，即US，實驗中的“液體獎勵”或“噴氣”）和預測（expectation，即CS，實驗中的“百葉窗開啟”）有不同的反應。

那么，與之相對的杏仁核與ACC中的神經元活動又如何呢？

單細胞記錄結果顯示，經典條件反射實驗中，杏仁核與ACC中的神經元都對欲望/厭惡條件反射中的US和CS作出反應，且能區分CS的效價，但杏仁核中的神經元更多地參與US的效價區分（圖1c/d）。更多的杏仁核神經元會參與HIT，并對不同目光情況（EC和NEC）進行分辨（圖1f）。在杏仁核與ACC中，鮮有同時響應目光和效價的神經元（圖1g）。與此前的研究結果相符的是，相比響應效價的神經元，杏仁核中響應目光的神經元數量并不多。然而，單個神經元在群體層面的貢獻并不一定需要顯著響應；研究人員對神經元群體進行分析后發現，杏仁核與ACC能夠在群體層面區分CS和US的效價，但只有杏仁核能夠分辨目光的效價（圖1h）。

圖1：ACC（黃色）= 前扣帶皮層，AMY（紫色）= 杏仁核

- Pryluk et al., Nature -

因此，這項研究發現，對效價的判斷（獎賞和厭惡）和對目光的區分（直接目光接觸和移開目光）共享一套神經回路；這說明，社會價值（social value）可能是從原始增強物（primary reinforcer，生物本能的一部分）的價值中進化而來，或者兩者相互平行。另外，研究人員發現了兩種根據目光解碼價值的方式。目光和結果（US）之間的“總體活動”支持了傳統的HIT結果：厭惡性結果與捕食者的凝視/同伴的威脅相似。

這項研究對靈長類杏仁核的社交互動（目光）、效價和結果預測編碼方式提供了一些啟示，并為我們理解社交焦慮提供了一個框架，更有可能幫助我們理解為什么焦慮癥、抑郁癥和社交受損常常一同發作。

doi: 10.1038/s41586-020-2740-8

細胞與網絡

會痛的神經元能介導炎癥

Michoud et al., Nat. Biotechnol

@圖圖

我們可以嘗酸甜苦辣，聽蟲鳴鳥叫，感受人生百態，是因為我們周身上下都遍布著高度分化的感覺神經元（sensory neuron），這些神經元可以將我們接觸到的任何刺激轉換為信息傳遞給大腦。疼痛，作為一種不愉快的感覺，實際對人體有著警示作用，它的出現告訴我們可能存在的機能損傷。通常，有害刺激可激活傷害感受器（nociceptors）的感受神經元造成疼痛，同時也會增加毛細血管的通透性加大血流量從而產生神經炎癥。然而引起疼痛的傷害感受器，是否能與免疫系統直接相互作用，還猶未可知。

近日，來自哈佛醫學院、波士頓兒童醫院和蘇黎世聯邦理工學院的科學家們，合作開發了一種可完全植入的充電式的無線光電神經激活技術，亞毫米級別的發光二極管被嵌入在坐骨神經中可以選擇性地光控傷害感受器的神經調節。利用這項新技術，他們發現感覺神經元不僅可以引發疼痛，也可以直接與免疫系統溝通激發炎癥。他們在自由活動的小鼠中精確地激活傷害感受神經元，小鼠不僅表現出疼痛的癥狀，證明這些神經元可以正常的將信息傳遞給脊髓，同時，研究者們注意到小鼠的后爪出現輕微地發紅，進一步分析發現發紅的皮膚處免疫細胞數量及細胞因子的分泌都顯著增加。這個研究利用改進的光激活技術揭示了傷害感受神經元與免疫系統的緊密聯系，為將來的炎癥治療提供了新的方向。

- Michoud et al., Nat. Biotechnol -

doi: 10.1038/s41587-020-0673-2

LTP后的突觸間交流，

多虧膠質細胞趁早“收手”

Henneberger et al., Neuron

@阿莫東森

突觸交流，很多時候靠的都是谷氨酸（glutamate）。這種興奮性神經遞質，在釋放后，就會迅速被圍在突觸周圍、高效的星形膠質細胞（astrocytes）吸收，分解，從而限制后突觸神經元受到的興奮性信號。然而，在LTP（long-term potentiation，長時程增強）中，突觸之間的交流效率經受上調，這個上調的介導機制，或許也包括了星形膠質細胞的特定細胞過程。在本周的一篇論文中，作者團隊描述了LTP能使星形膠質細胞撤回“觸手”，從而使得谷氨酸的吸收、分解更加緩慢的過程。

首先，通過對星形膠質細胞進行雙光子成像，作者團隊發現，在海馬體CA3-CA1突觸中誘導LTP，能使星形膠質細胞的PAP（peri-synaptic processes，即上文提到的“觸手”，包裹著突觸，并吸收和分解釋放出的谷氨酸）體積減少（圖1）。

圖1，左：CA3-CA1突觸的LTP誘導；紅色箭頭指的是進行誘導的時間點（第0分鐘），橙圈為誘導出LTP的突觸交流效率，綠圈為控制組；圖1，右：在誘導出LTP的實驗組中，PAP VF（volume fraction，體積比）逐步降低。

- Henneberger et al., Neuron -

確認PAP體積下降之后，研究人員用FRAP（fluorescence recovery after photobleaching，光漂白后的熒光恢復）進一步確認了PAP之間的擴散耦合度（diffusion coupling），并發現耦合度在LTP實驗組下降了。團隊猜測，這很可能是由于PAP在LTP誘導后被撤回所導致的。緊接著這個猜想，研究人員用雙色STED（STimulated Emission Depletion，受激放射消去）顯微法，終于確定在神經元經過LTP誘導的樹突棘周圍，PAP的體積比顯著下調了，更多的PAP出現在遠離樹突棘的地方。

接下來，團隊想要闡明LTP誘導導致的PAP撤回，究竟有什么樣的分子機制。他們探究了可能影響PAP活動的各種機制，最后發現如果抑制NKCC1，一個鈉、鉀、氯離子共同運輸蛋白（co-transporter），就能防止PAP的體積比下降。

抓住NKCC1這個線索，研究人員探究了NKCC1的一個下游細胞機制，即cofilin-1的磷酸化調控。Cofilin-1是一個根據pH調控肌動蛋白纖維多聚化（actin filament polymerisation），從而控制PAP變化的結構蛋白。他們發現，cofilin-1的磷酸化，能防止LTP誘導導致的PAP撤回。

有趣的是，通過進一步對谷氨酸進行成像，研究人員發現PAP撤回能導致谷氨酸擴散距離變遠，因此能激活突觸外的谷氨酸NMDA受體（extrasynaptic NMDARs），這可能在學習與記憶中有重要意義。另外，團隊還將這個假說搬到了活體小鼠上，發現胡須刺激導致的LTP也能在活體小鼠腦中導致PAP體積比下調。

doi: 10.1016/j.neuron.2020.08.030

疾病與治療

家族性精神疾病風險下，

大腦會有怎樣的成長軌跡？

Sugranyes et al., J. Child Psychol. Psychiatry

@肖本

SzO（schizophrenia，精神分裂癥）和BpO（bipolar disorder，雙相情感障礙）都受遺傳因素影響，都可能表現出精神病譜系（psychotic spectrum）上的癥狀，且均與兒童與青少年時期的大腦發育有密切聯系。來自西班牙的研究團隊對六至十七歲、具有FHR（Familial High Risk，高家族性風險）的青少年和對照組進行了為期四年以上的追蹤調查，觀察皮層厚度（cortical thickness）和皮層表面積（cortical surface area）等指標的發展軌跡，并用量表區分經歷過精神病癥狀和沒有經歷過癥狀的人群。

觀察實驗伊始的數據，他們發現，表現出癥狀的FHR組，起初其皮層厚度并無區別，而表面積則比其他組小。進一步分組，則可以看出SzO組的表面積整體更小，與是否表現出癥狀無關，而BpO組則是只有癥狀者的表面積較小。研究者解讀稱，表面積方面的差別或許反映了SzO組的某種普遍特性，而對于BpO組則標志著具體癥狀方面的區別。

隨著時間的變化，有癥狀的FHR組，其皮層將更快地變薄。令人驚訝的是，兩個FHR組的表面積卻均比對照組下降得慢。分組來看，無癥狀SzO組表面積的縮減要慢于有癥狀組，因此這或許反映了某種具有保護性的變化；有癥狀的BpO組，雖然表面積變化是最小的，但其皮層厚度的減少仍較多，因此并沒有改變該組成員前額葉灰質體積縮水的局面。

總之，該研究在影像學層面考察了家庭風險對精神疾病的影響，指出了使用多個形態指標（morphometric measures）刻畫大腦發展軌跡的重要性，也為日后更細致地分析家庭風險、保護高危人群的研究或措施打下了基礎。

doi: 10.1111/jcpp.13321

不同壓力下的小鼠，各有各的不幸

Du Preez et al., Transl. Psychiatry

@肖本

無論是反復的腹腔注射（intraperitoneal injection）還是社交孤立（social isolation），都會給小鼠帶來壓力，造成生理上的變化，以至于引發焦慮樣或抑郁樣的行為（anxiety- and depressive-like behaviours）。但是，這兩種物理性和社會性的壓力所帶來的不良影響有什么具體區別呢？近日，來自倫敦國王學院的研究團隊系統性地研究了這一問題。他們所對比的四組小鼠分別是對照組、連續六周經歷每日腹腔注射的物理壓力組（physical stress）、連續六周獨處的心理壓力組（psychological stress）和兩種壓力皆有的復合壓力組（combined stress），每個組別的行為變化、壓力下的激素變化、免疫因子指標乃至神經元和膠質細胞的不同均得到了記錄。

結合他們所收集的多種數據，作者認為，物理壓力組的注射導致了HPA（hypothalamus-pituitary-adrenal axis，下丘腦-垂體-腎上腺軸）的過度激活（hyperactivity）。同時，物理壓力組中，小鼠大腦內小膠質細胞（microglia）的激活程度更高，而小膠質細胞可導致新生神經元凋亡，這或許可以解釋行為層面上小鼠表現出來的焦慮樣行為。與之相對的是，心理壓力組中小鼠的HPA有所減退（hypoactive），小膠質細胞凋亡更頻繁。種種生理變化的結果可能是突觸修剪（synaptic pruning）的減少，由此而產生抑郁樣的行為。

- Du Preez et al., Transl. Psychiatry -

非常有趣的是，在復合壓力組中的小鼠雖然“風雨交加”，其所表現出來的生理與行為變化卻并非前兩組的簡單疊加。研究人員并沒有觀察到HPA軸或神經免疫方面的變化，而不同主要集中在血清中各個免疫因子的水平和海馬體細胞分化的減少上，且小鼠亦只表現出焦慮樣的行為。研究人員表示，心理壓力所產生的的效應可能在一定程度上被物理壓力覆蓋掉了，因為后者與痛覺系統（nociception）有著更緊密的聯系。

最后，值得一提的是，三組小鼠中的神經元和膠質細胞方面的變化全部集中在海馬體的齒狀回（dentate gyrus）處，而沒有在前額葉的樣本中觀察到。

doi: 10.1038/s41398-020-01000-3

星形膠質細胞，阻礙恐懼記憶形成，不怕！

Li et al., Neuroscience

@小田

在背書的時候， 有多少同學幻想自己可以擁有過目不忘記住一切的能力呢？但是，不是所有記憶都是我們需要的，或者我們有時候大腦會忘記一些恐懼記憶，來自我保護。反復回憶創傷性事件（traumatic event）可能是有害的。大約三分之一經歷過嚴重創傷的人會發展成創傷后應激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD），以閃回（flashbacks）和噩夢的形式重新經歷創傷事件，其他人則會出現恐慌癥（panic disorder）、恐懼癥（phobias）或抑郁癥（depression）。

那有什么辦法阻止回憶創傷性事件對人們的二次傷害呢？目前的治療方法包括讓患者重新面對創傷性事件。有控制的再暴露可以幫助個體學習新的應對策略。但是，現有方法并不能抹去最初的恐懼記憶。

那么如果可以利用新記憶不穩定的特性呢？通過阻止新恐懼記憶的鞏固從而避免產生長期記憶痕跡的形成。段樹民教授團隊的研究人員李玉蘭等人用通過光遺傳學（optogenetics）在體內特異性激活（specific activation）大鼠腦內星形膠質細胞（Astrocyte）的方式，阻止大鼠大腦的記憶鞏固（memory consolidation），防止動物形成對壓力事件的持久記憶（腳部電擊）。在這項研究中，大鼠在特定房間內習得將足部電擊與聲調聯。之后，大鼠每當進入房間時就開始呆滯，這是一種恐懼的跡象。即使沒有聲音刺激，這種情況也會發生。

- Li et al., Neuroscience -

通過光遺傳學方法激活GFAP-ChR2-EYFP大鼠腦內的星形膠質細胞，增加了細胞外ATP和腺苷（adenosine）的濃度，從而在學習事件短期時間窗內破壞記憶固化，減少情景恐懼記憶（contextual fear memory）。此外，顱內（intracerebral）或腹腔（intraperitoneal）注射A1R拮抗劑（agonist）可以直接激活這些腺苷A1受體（A1Rs），與激活星形膠質細胞相同。

這種類型的藥物有一天可能會幫助那些患有與恐懼相關的疾病，如創傷后應激障礙和恐懼癥的患者。

doi: 10.7554/eLife.57155

空氣污染如何影響孤獨癥？

Frye et al., Mol. Psychiatry

@狗尾巴花

孤獨癥是一種病因復雜的神經發育障礙，目前學界認為它是一系列基因和環境因素共同作用的結果。空氣質量是環境因素的重要組成部分，細顆粒物（PM2.5）濃度則更是人們熟知的空氣質量量化標準。此前的研究表明，包括PM2.5暴露（exposure）在內的空氣污染與孤獨癥風險的增加有關。然而，我們對“PM2.5如何影響孤獨癥”依然知之甚少。

考慮到環境因素暴露與疾病發病之間通常相隔時間較長，我們需要找到一種能夠長期存在的影響——研究人員認為，線粒體是一種能夠被環境因素（PM2.5）影響的細胞器，而其功能紊亂則與孤獨癥有關。因此，研究人員作出假設，空氣污染可以通過影響線粒體而影響孤獨癥。為此，他們收集了全美國范圍內102名兒童的血液樣本（96名孤獨癥患者，3名孤獨癥患者的正常兄弟姐妹，3名正常發育的兒童），并通過一系列量表測量了他們的行為（Aberrant行為檢測表和社會響應量表，Aberrant Behavior Checklist and Social Responsiveness Scale）和神經發育狀況（Vineland適應性行為量表，Vineland Adaptive Behavior Scale）。被試的父母則提供了其出生時家庭住宅的郵編，以供研究人員在官方系統內搜索母親在孕中期和孕晚期的PM2.5暴露情況，計算PM2.5暴露的平均值和最大值。

研究結果表明，在沒有神經發育退行（neurodevelopmental regression）歷史的孤獨癥患者中，產前暴露于高PM2.5平均值/最高值與低線粒體呼吸作用相關；有神經發育退行的孩子則相反，產前高PM2.5暴露與高線粒體呼吸作用相關。確立了PM2.5對線粒體的影響后，研究人員進一步進行了中介作用（mediation）分析和結構方程建模（Structural equation modeling），以研究PM2.5、線粒體活動和孤獨癥之間的關系。最終，研究人員發現了三者之間的一系列直接或間接關聯，且主要根據孤獨癥患兒是否有神經發展退行歷史建立了兩個模型（下圖左為有退行歷史，右為沒有）。

- Frye et al., Mol. Psychiatry -

研究人員認為，這項研究揭示了空氣污染通過對線粒體造成長期影響，進而導致疾病的發生/增加日后患病風險。他們提出，未來對孤獨癥的研究需要考慮將環境因素納入風險評估，且對線粒體的保護/干預有可能能夠幫助預防/治療孤獨癥。

前景很光明，現實卻未必。這項研究有幾個比較大的局限，在使用其結果時需要格外注意。首先，作為一個“全美國范圍”的實驗，102個樣本確實比較小，對照組也幾乎形同虛設；這直接導致了作者指出的問題：實驗結果的效果量都比較小，其可靠性還有待更多的后續實驗來驗證。其次，實驗的設計不夠嚴謹。盡管研究者們開創性地將線粒體活動納入了模型，數據的收集還有一定的局限。比如，母親孕中后期暴露的空氣污染是根據孩子出生時的家庭住址和相關官方PM2.5數據進行的估測，忽略了母親懷孕期間的經歷（如是否有常住其他地區）和作息（如是否經常出門、有沒有可能大量接觸除PM2.5外的空氣污染物）。此外，線粒體活動是根據孩子長大后的樣本得出的，由于時間間隔較長且缺乏有效的對照組，這些不同在多大程度上受母親孕期經歷的空氣污染的影響似乎有待商榷。更重要的是，即便研究者們使用了“有影響（have an effect on）”的表述，在最后的結論（Conclusion）中他們仍然謹慎地使用了“有關（associated with）”；他們對空氣污染、線粒體活動和孤獨癥行為之間的關系本質的定義并不明確，即沒有明確究竟有沒有因果關系。本實驗采取的方法是收集數據然后建模尋找關系，而非真正進行對比實驗，若說如此便得出因果關系，似乎還缺少一點說服力。誠如作者所言，本研究為后續的孤獨癥研究提供了一個新思路（空氣污染影響線粒體活動），卻也忽視了許多其他可能的致病因素和機制，要走的路無疑還很長。

doi: 10.1038/s41380-020-00885-2

其余要聞

新冠病毒 | 本周研究日記

@阿莫東森

1

9月21日周一

普林斯頓大學研究預測疫情五年后，

全球醫療狀況

普林斯頓大學研究團隊在Science發文，利用流行病學模型預測了新冠疫情未來五年的走向、疫苗接種，和其他藥物介入的結果。研究指出，雖然我們仍需非常多的額外數據，但現有數據表明，未來疫情大流行的可能性仍然存在。

— Saad-Roy et al., Science, doi: 10.1126/science.abd7343

新冠病毒封閉結構有游離脂肪酸結合口袋，

或提供新的藥物靶點

布里斯托大學在Science發表報告，利用冷凍電鏡（Cryo-EM）表明在新冠病毒刺蛋白（spike protein）的封閉結構（locked structure）中，存在游離態脂肪酸的結合口袋（free fatty acid binding pocket）。這些結合口袋能與亞油酸（linoleic acid，機體不可或缺的一種脂肪酸）緊密結合，并在此前造成大流行的非典病毒和中東呼吸綜合癥冠狀病毒中都存在。亞油酸與新冠病毒的結合口袋結合后，可穩定刺蛋白的封閉結構，下調刺蛋白與人類細胞表面ACE2受體的交互程度，從而下調細胞感染率。在培養的人類細胞中添加亞油酸與瑞德西韋（remdesivir），可顯著降低新冠病毒的感染率和復制率。這或許能提供一個新穎的藥物靶點。

—Toelzer et al., Science, doi: 10.1126/science.abd3255

2

9月22日周二

非裔和西班牙裔美國人感染新冠可能性更高

PLOS Medicine的一篇來自美國退伍軍人事務部（Department of Veterans Affairs）的流行病學研究表示，即使考慮地理位置、人文環境、健康狀況等情況，非裔與西班牙裔美國人檢測出新冠陽性的可能性，仍然是白人的兩倍。文章沒有進一步推測這個差異的成因。

— Rentsch et al., PLoS Med., doi: 10.1371/journal.pmed.1003379

天氣如何影響新冠傳播，這對我們又意味著

什么？

兩名塞普洛斯尼科西亞大學（University of Nicosia）的研究員在Physics of Fluids上發表論文，模擬了不同天氣對新冠病毒傳播的影響。他們發現，高溫和低相對濕度，能導致含病毒的唾沫顆粒更容易蒸發，從而顯著降低病毒的存活率和傳播率。而風速則是所有變量里最重要的之一，高風速能明顯增強病毒的傳播率。

— Dbouk & Drikakis, Phys. Fluids, doi: 10.1063/5.0024272

新冠病毒與神經系統病變

新冠病毒或能加劇，甚至引起帕金森病。新的綜述文章表示，對新冠肺炎患者的神經系統檢測刻不容緩。

— Beauchamp et al., J. Parkinsons Dis., doi: 10.3233/JPD-202211

3

9月23日周三

Science文章確認新冠病毒能損傷心臟

“新冠病毒能損害心臟。”斯克里普斯研究中心（Scripps Research）總部的Eric Topol今日在Science上發表Perspectives，表示根據如今證據，已能確認新冠病毒能感染心臟細胞，引起心肌炎、心臟細胞凋亡、心率異常等癥狀。對一些感染新冠病毒的患者來說，心臟癥狀甚至是唯一的顯性癥狀。與之相比，此前造成大流行的的冠狀病毒（例如非典病毒和中東呼吸綜合癥冠狀病毒）都只有少數此類報告。Topol稱現有證據表明，這種無差別入侵是由于新冠病毒上的Furin蛋白酶切點跟其他冠狀病毒上的結構不同。

— Topol, Science, doi:10.1126/science.abe2813

新冠肺炎的小鼠模型再進一步

8月底，北卡羅來納大學教堂山分校的Ralph Baric實驗室在Nature上發表了第一個能感染小鼠，幫助模擬人類新冠肺炎的改造新冠病毒——SARS-CoV-2 MA，利用小鼠的mACE2受體進入細胞。今日，Baric等人又在Cell上發文，稱造出了改進版的SARS-CoV-2 MA10，能在實驗室最常用的小鼠基因型（C57BL/6J）中引起致命性的重癥新冠肺炎。在小鼠內模擬人類新冠肺炎，可以說在這半個月內正式起步了。

— Leist et al., Cell, doi: 10.1016/j.cell.2020.09.050

聚合酶鏈式反應檢測新冠病毒新進展

直接在熱失活（heat-inactivated）或溶解（lysed）的檢測樣本上，進行逆轉錄聚合酶鏈式反應（Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction，RT-PCR，先利用逆轉錄酶，將一段待測的RNA序列轉為cDNA，再利用常規PCR技術復制這段cDNA），可以大量節省聚合酶鏈式反應檢測新冠病毒RNA的時間和精力。

— Smyrlaki et al., Nat. Commun., doi: 10.1038/s41467-020-18611-5

兩篇Nature綜述，詳述動物模型和疫苗進展

一篇來自哈佛醫學院團隊的Nature綜述，講述了新冠肺炎的各種動物模型。

— Mu?oz-Fontela et al., Nature, doi: 10.1038/s41586-020-2787-6

一篇紐約西奈山伊坎醫學院Florian Krammer主筆的Nature綜述，詳述了對新冠病毒的疫苗發展，并指出，有效且能廣泛使用的疫苗將在近幾個月（而非幾年）內出現。

— Krammer, Nature, doi: 10.1038/s41586-020-2798-3

4

9月24日周四

兩種抗體高效抵抗新冠病毒

華盛頓大學和瑞士Vir生物科技的Veesler和Fink實驗室發現了兩種有效針對新冠病毒的超高效抗體：S2E12和S2M11。這兩種抗體可以搶在新冠病毒前，與ACE2受體結合，還能夠封閉病毒的刺蛋白。

— Tortorici et al., Science, doi: 10.1126/science.abe3354

巴西城市或已獲得“群體免疫”

今日，圣保羅大學（University of S?o Paulo）的Sabino團隊在medRxiv上發文表示，巴西馬瑙斯（Manaus）市的COVID-19新增病例數在近期出現的下降，有可能是由于本市66%的居民在八月底已被感染，并發展出了抗體。論文作者表示，這或許已經達到了“群體免疫”的標準。這項研究尚未經過同行評審。

— Buss et al., medRxiv, doi: 10.1101/2020.09.16.20194787

5

9月25日周五

Science論文說明重癥患者體內存在高水平的

抗1型干擾素抗體，嚴重損害機體抗病毒系統

今日Science的兩篇論文，詳述了1型干擾素（interferon，IFN）與重度新冠肺炎（令人困惑）的相關性；1型干擾素在病毒入侵機體后快速局部上調，讓被感染的細胞啟動抗病毒機制，可看作細胞的“病毒預警信號”。

第一篇論文來自洛克菲勒大學（The Rockefeller University）和巴黎大學的Bastard與Casanova實驗室，分析了987名重癥新冠患者的血液樣本；結果顯示，至少有十分之一的重癥患者體內出現了對1型干擾素的抗體，能使這個“預警信號”失效；在健康人群中，這個比例僅為0.33%；在663名輕癥和無癥狀人群中，無人攜帶這種抗體。有趣的是，94%的抗1型干擾素抗體攜帶者都是男性。研究人員設想，或許攜帶兩條X染色體，可以抑制這種抗體的生成。隨后他們發現，一名重癥女性患者體內的一條X染色體被抑制了，她體內與男性一樣存在這種抗體。

— Bastard et al., Science, doi: 10.1126/science.abd4585

第二篇論文同樣來自上述實驗室。通過對659名重癥患者和534名輕癥或無癥狀人群的樣本進行DNA測序分析，他們發現3.5%的重癥患者攜帶抑制1型干擾素合成的罕見突變；這些患者的確擁有更低水平的1型干擾素。與上一篇論文一并，Bastard與Casanova實驗室的結果表明，1型干擾素是一種非常重要的抗新冠病毒免疫分子；并且，我們需要重新考慮使用“康復者血漿療法”，因為其中可能攜帶抗1型干擾素的抗體，或使接受治療者的病情加重。

— Zhang et al., Science, doi: 10.1126/science.abd4570

美國民眾對新冠研究的看法

一篇Science Advances論文調查了疫情期間，6000名美國民眾對新冠病毒研究的看法。

— Kreps & Kriner, Sci. Adv., doi: 10.1126/sciadv.abd4563

編者：阿莫東森、小田、航跡云、Veronica、圖圖、狗尾巴花、肖本

排版：兵書、小葵花

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