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藥物性肝損的“照妖鏡”或?qū)柺?/h1>2020-09-15 07:05來源：澎湃新聞·澎湃號·湃客字號原創(chuàng) Sunny Xu MedSci梅斯 收錄于話題#藥物性肝損傷1#DILI1#藥物安全1
導語：藥不可亂吃！
20 世紀60 年代初澳大利亞醫(yī)生Mcbride 報道了短肢畸形兒與母親在懷孕期間服用沙利度胺( 反應停) 有關，受害人數(shù)超過15000人，該事件被公認為史上最大的藥物不良安全事件，人們意識到并逐漸重視藥物引起的不良反應能夠?qū)θ祟惍a(chǎn)生嚴重的危害。
藥物引發(fā)的安全性問題一直受到各方廣泛而高度的重視，藥物安全性評價技術和方法更是各國學者研究的熱點。藥物性肝損傷(DILl)是最常見和最嚴重的藥物安全性問題之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡。
近期，來自辛辛那提兒童醫(yī)院、東京醫(yī)科齒科大學、日本武田制藥公司以及日本、歐洲和美國的其他幾個研究中心的科學家聯(lián)合研究確定了一個 "多基因風險評分（PRSs）"體系，通過進行快速的多基因檢測可以準確評估特定藥物對于個體的藥物性肝損傷風險。
Polygenic architecture informs potential vulnerability to drug-induced liver injuryhttps://doi.org/10.1038/s41591-020-1023-0
辛辛那提兒童醫(yī)院胃腸病學、肝病學和營養(yǎng)學部主任、醫(yī)學博士Jorge Bezerra說："到目前為止，我們還沒有可靠的方法來提前確定一種通常在大多數(shù)人中效果良好的藥物是否會在少數(shù)人中造成肝損傷"。現(xiàn)在，這種可靠的測試可能就在眼前了。
該團隊通過重新分析數(shù)百項全基因組關聯(lián)研究（GWAS）開發(fā)了風險評分，這些研究確定了一長串基因變異，這些變異可能表明肝臟對各種化合物產(chǎn)生不良反應的可能性。該風險評分涉及了2萬多個基因變異。研究小組在細胞培養(yǎng)、機體組織中，以及通過使用已經(jīng)存檔的患者基因組數(shù)據(jù)進行測試，對十多種藥物進行了測試，證實了該分數(shù)的預測能力。因為該評分主要集中在分析一系列涉及肝臟代謝藥物的常見機制上，包括肝細胞中的氧化劑應激途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應激--當?shù)鞍踪|(zhì)不能正常折疊時發(fā)生的細胞功能紊亂，因此適用于不同類型的藥物。
攝圖網(wǎng)藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。
藥源性肝損傷已成為藥物研發(fā)失敗、增加警示和撤市的重要原因，受到醫(yī)藥界、制藥業(yè)、管理部門及公眾的高度重視。全球創(chuàng)新藥物研發(fā)的歷史經(jīng)驗也表明，有35％～40％的新藥因安全性原因而研發(fā)失敗。藥物毒性發(fā)現(xiàn)得越晚，給制藥公司帶來的經(jīng)濟損失就越大，對公眾造成的傷害可能越大。長期以來，由于缺少特異性診斷指標，藥源性肝損傷主要采取排除性診斷，誤診率和漏診率較高。
目前藥物臨床前安全性評價研究中，肝毒性的評價主要從臨床生化指標如血清轉(zhuǎn)氨酶和總膽汁酸等、組織病理學和超微病理學、活性代謝產(chǎn)物及免疫相關指標4 個方面進行評價。然而這些常規(guī)的毒理學研究終點均因靈敏性、穩(wěn)定性和特異性較差而不能為肝毒性早期評價提供準確的信息。目前研究較為廣泛的生物標志物主要源于通過無創(chuàng)方式獲得標本，比如外周血、尿液等，涉及基因和蛋白水平。基因水平目前研究較為深入的主要涉及微RNA(miRNA)，如miRNA-122、miRNA-192 等。蛋白水平標志物研究較為廣泛的主要包括蘋果酸脫氫酶(MDH)、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)、對氧磷酶(PON1)、谷氨酸脫氫酶(GLDH)、高遷移率族蛋白B1(HMGB1)、凋亡型角蛋白18(K18)、α- 谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶(α-GST)、精氨酸酶1(ARG1)、4- 羥基苯丙酮酸雙加氧酶(HDP) 等。
為規(guī)范治療管理及促進深入研究，我國于2016年首次發(fā)布《藥物性肝損傷防治指南》，據(jù)統(tǒng)計，發(fā)達國家的DIH發(fā)病率估計介于1/100000～20/100000或更低。我國目前報道的DILI發(fā)病率主要來自相關醫(yī)療機構的住院或門診患者，其中急性DILI約占急性肝損傷住院患者的20％，由于缺乏面向普通人群的大規(guī)模DILI流行病學數(shù)據(jù)，故尚不清楚DILI在人群中的確切發(fā)病率。
已知全球有 1100 多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和 TCM-NM-HP-DS 等 。國內(nèi)有報道相關藥物涉及 TCM（23%）、抗感染藥（17.6%）、抗腫瘤藥（15%）、激素類藥（14%）、心血管藥物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制劑（4.7%）、鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物（2.6%）等。
2016年《藥物性肝損傷防治指南》盡管多數(shù)肝損傷是由常見藥物引起，有更多的未知的損傷風險隱藏在更隱秘的地方，比如被大眾認為可能無害的保健品、膳食補充劑等。大多數(shù)DILI病例是良性的，在停藥后即可恢復正常，但仍有少數(shù)病例會發(fā)展為慢性肝病或急性肝衰竭，因此，早期評估DILI風險并識別高風險因素及人群就顯得尤為重要。
藥源性肝損傷可分為固有型和特異質(zhì)型兩類。一般來說，固有型肝損傷與藥物劑量、療程等密切相關，個體差異不顯著，具有可預測性；特異質(zhì)型肝損傷與藥物劑量、療程等常無明顯的相關性，與免疫、代謝、遺傳等機體因素關聯(lián)密切，個體差異較大，常常難以預測。
DILI的臨床表現(xiàn)通常無特異性。潛伏期差異很大，短可至1至數(shù)日，長可達數(shù)月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)等肝臟生化指標水平不同程度的升高。部分患者有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。少數(shù)患者可出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多甚至關節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。病情嚴重者可出現(xiàn)急性肝衰竭(ALF)或亞急性肝衰竭(SALF)。
注：DILI藥物性肝損傷；ALF急性肝衰竭；TBil總膽紅素；INR國際標準化比值；ULN正常上限；PTA凝血酶原活動度2016年《藥物性肝損傷防治指南》
DILI的基本治療原則：(1)停藥：及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；（2）藥物治療：根據(jù)DILI的臨床類型選用適當?shù)乃幬镏委煟唬?）肝移植：急性肝衰竭／亞急性肝衰竭等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。
需要提醒的是，醫(yī)護和大眾對DILl的認知和警惕性尚欠缺，DILI雖名為“藥物性肝損傷”，但所涉及的尚包括一些被多數(shù)人認為“無害”的天然藥、保健品、膳食補充劑等，已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)和報道的不良案例可能只是“冰山一角”。此外，腎臟、心臟等靶器官毒性，發(fā)育和生殖毒性，遺傳毒性和致癌性等同樣是值得關注的藥物安全性問題，我們需要推動新的安全性評價技術和方法的研究，期待像PRSs這樣可以簡便地提前預測藥物風險的檢測方法可以真正落地，為人類健康事業(yè)保駕護航！
來源：梅斯醫(yī)學綜合報道
授權轉(zhuǎn)載、投稿及爆料請聯(lián)絡梅斯醫(yī)學管理員
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原創(chuàng) Sunny Xu MedSci梅斯 收錄于話題#藥物性肝損傷1#DILI1#藥物安全1
導語：藥不可亂吃！
20 世紀60 年代初澳大利亞醫(yī)生Mcbride 報道了短肢畸形兒與母親在懷孕期間服用沙利度胺( 反應停) 有關，受害人數(shù)超過15000人，該事件被公認為史上最大的藥物不良安全事件，人們意識到并逐漸重視藥物引起的不良反應能夠?qū)θ祟惍a(chǎn)生嚴重的危害。
藥物引發(fā)的安全性問題一直受到各方廣泛而高度的重視，藥物安全性評價技術和方法更是各國學者研究的熱點。藥物性肝損傷(DILl)是最常見和最嚴重的藥物安全性問題之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡。
近期，來自辛辛那提兒童醫(yī)院、東京醫(yī)科齒科大學、日本武田制藥公司以及日本、歐洲和美國的其他幾個研究中心的科學家聯(lián)合研究確定了一個 "多基因風險評分（PRSs）"體系，通過進行快速的多基因檢測可以準確評估特定藥物對于個體的藥物性肝損傷風險。
https://doi.org/10.1038/s41591-020-1023-0
辛辛那提兒童醫(yī)院胃腸病學、肝病學和營養(yǎng)學部主任、醫(yī)學博士Jorge Bezerra說："到目前為止，我們還沒有可靠的方法來提前確定一種通常在大多數(shù)人中效果良好的藥物是否會在少數(shù)人中造成肝損傷"。現(xiàn)在，這種可靠的測試可能就在眼前了。
該團隊通過重新分析數(shù)百項全基因組關聯(lián)研究（GWAS）開發(fā)了風險評分，這些研究確定了一長串基因變異，這些變異可能表明肝臟對各種化合物產(chǎn)生不良反應的可能性。該風險評分涉及了2萬多個基因變異。研究小組在細胞培養(yǎng)、機體組織中，以及通過使用已經(jīng)存檔的患者基因組數(shù)據(jù)進行測試，對十多種藥物進行了測試，證實了該分數(shù)的預測能力。因為該評分主要集中在分析一系列涉及肝臟代謝藥物的常見機制上，包括肝細胞中的氧化劑應激途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應激--當?shù)鞍踪|(zhì)不能正常折疊時發(fā)生的細胞功能紊亂，因此適用于不同類型的藥物。
藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。
藥源性肝損傷已成為藥物研發(fā)失敗、增加警示和撤市的重要原因，受到醫(yī)藥界、制藥業(yè)、管理部門及公眾的高度重視。全球創(chuàng)新藥物研發(fā)的歷史經(jīng)驗也表明，有35％～40％的新藥因安全性原因而研發(fā)失敗。藥物毒性發(fā)現(xiàn)得越晚，給制藥公司帶來的經(jīng)濟損失就越大，對公眾造成的傷害可能越大。長期以來，由于缺少特異性診斷指標，藥源性肝損傷主要采取排除性診斷，誤診率和漏診率較高。
目前藥物臨床前安全性評價研究中，肝毒性的評價主要從臨床生化指標如血清轉(zhuǎn)氨酶和總膽汁酸等、組織病理學和超微病理學、活性代謝產(chǎn)物及免疫相關指標4 個方面進行評價。然而這些常規(guī)的毒理學研究終點均因靈敏性、穩(wěn)定性和特異性較差而不能為肝毒性早期評價提供準確的信息。目前研究較為廣泛的生物標志物主要源于通過無創(chuàng)方式獲得標本，比如外周血、尿液等，涉及基因和蛋白水平。基因水平目前研究較為深入的主要涉及微RNA(miRNA)，如miRNA-122、miRNA-192 等。蛋白水平標志物研究較為廣泛的主要包括蘋果酸脫氫酶(MDH)、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)、對氧磷酶(PON1)、谷氨酸脫氫酶(GLDH)、高遷移率族蛋白B1(HMGB1)、凋亡型角蛋白18(K18)、α- 谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶(α-GST)、精氨酸酶1(ARG1)、4- 羥基苯丙酮酸雙加氧酶(HDP) 等。
為規(guī)范治療管理及促進深入研究，我國于2016年首次發(fā)布《藥物性肝損傷防治指南》，據(jù)統(tǒng)計，發(fā)達國家的DIH發(fā)病率估計介于1/100000～20/100000或更低。我國目前報道的DILI發(fā)病率主要來自相關醫(yī)療機構的住院或門診患者，其中急性DILI約占急性肝損傷住院患者的20％，由于缺乏面向普通人群的大規(guī)模DILI流行病學數(shù)據(jù)，故尚不清楚DILI在人群中的確切發(fā)病率。
已知全球有 1100 多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和 TCM-NM-HP-DS 等 。國內(nèi)有報道相關藥物涉及 TCM（23%）、抗感染藥（17.6%）、抗腫瘤藥（15%）、激素類藥（14%）、心血管藥物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制劑（4.7%）、鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物（2.6%）等。
盡管多數(shù)肝損傷是由常見藥物引起，有更多的未知的損傷風險隱藏在更隱秘的地方，比如被大眾認為可能無害的保健品、膳食補充劑等。大多數(shù)DILI病例是良性的，在停藥后即可恢復正常，但仍有少數(shù)病例會發(fā)展為慢性肝病或急性肝衰竭，因此，早期評估DILI風險并識別高風險因素及人群就顯得尤為重要。
藥源性肝損傷可分為固有型和特異質(zhì)型兩類。一般來說，固有型肝損傷與藥物劑量、療程等密切相關，個體差異不顯著，具有可預測性；特異質(zhì)型肝損傷與藥物劑量、療程等常無明顯的相關性，與免疫、代謝、遺傳等機體因素關聯(lián)密切，個體差異較大，常常難以預測。
DILI的臨床表現(xiàn)通常無特異性。潛伏期差異很大，短可至1至數(shù)日，長可達數(shù)月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)等肝臟生化指標水平不同程度的升高。部分患者有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。少數(shù)患者可出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多甚至關節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。病情嚴重者可出現(xiàn)急性肝衰竭(ALF)或亞急性肝衰竭(SALF)。
2016年《藥物性肝損傷防治指南》
DILI的基本治療原則：(1)停藥：及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；（2）藥物治療：根據(jù)DILI的臨床類型選用適當?shù)乃幬镏委煟唬?）肝移植：急性肝衰竭／亞急性肝衰竭等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。
需要提醒的是，醫(yī)護和大眾對DILl的認知和警惕性尚欠缺，DILI雖名為“藥物性肝損傷”，但所涉及的尚包括一些被多數(shù)人認為“無害”的天然藥、保健品、膳食補充劑等，已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)和報道的不良案例可能只是“冰山一角”。此外，腎臟、心臟等靶器官毒性，發(fā)育和生殖毒性，遺傳毒性和致癌性等同樣是值得關注的藥物安全性問題，我們需要推動新的安全性評價技術和方法的研究，期待像PRSs這樣可以簡便地提前預測藥物風險的檢測方法可以真正落地，為人類健康事業(yè)保駕護航！
來源：梅斯醫(yī)學綜合報道
授權轉(zhuǎn)載、投稿及爆料請聯(lián)絡梅斯醫(yī)學管理員
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