原創 Catherine Offord 科學藝術研究中心

一名16歲女孩從橋上縱身一躍，那是20世紀80年代，比利時根特大學醫院物理康復科的精神科實習醫生Kees van Heeringen目睹了這一幕發生。因為跳傘而失去雙腿的Valerie已經在醫院里呆了幾個月，van Heeringen隨后還了解到，她和周圍人的關系非常緊張，以及抑郁癥狀一直在不斷累積。

他后來在2018年出版的《自殺行為的神經科學》（The Neuroscience of Suicidal Behavior）一書中描述了這一經歷，Valerie的故事給van Heeringen留下無法磨滅的印象。為什么有人會做“如此可怕的事情”，這是他開始研究自殺行為的第一個刺激因素。

1996年，van Heeringen成立了根特大學自殺研究組，并一直擔任該機構的主管，推動對自殺的科學研究。許多答案仍然像那天在康復病房里一樣難以捉摸。自殺現在是全球年輕人死亡的第二大原因，僅次于交通事故。世衛組織最近估計，在世界范圍內，每40秒就有一個人結束自己的生命。

自殺既復雜又悲慘。從自殺的想法、自殺的嘗試到自殺的完成來區分，自殺行為可以分為各種，所有這些都可能與不同程度的暴力或意圖有關。這些行為本身在性別、種族和其他人口統計學類別中的發生率都不同，并且幾乎總是發生在有著抑郁或其他情緒障礙的背景下——抑郁者居多，只有一小部分有情緒障礙的人會自殺。

沒有哪個科學研究領域能夠單獨解決像自殺這樣復雜的現象。但van Heeringen和許多其他科學家希望，通過深入研究神經生物學的過程來找到問題的答案。這項工作正在為一些觀點提供支持，即自殺與特定的生物化學變化聯系在一起，并且也許可以和精神健康方面的紊亂同時進行測量和定位。

Valerie死亡事件的描述，與其他許多試圖結束生命的人的故事有著相同的元素。她表現出了抑郁和社會壓力的跡象。而且，正如van Heeringen后來所發現的那樣，她有自殺家族史，這是自殺行為的已知危險因素，與任何精神疾病無關。

科學家們現在用壓力素質模型來考慮自殺風險，這個模型將自殺視為一種既有所謂誘發因素（如壓力升高或情緒障礙）、又有易感因素（即素質，如家族史、特定基因變異，或早期生活中的虐待、忽視等逆境）的產物， “自殺不僅僅是……深度抑郁引起的。”哥倫比亞大學的John Mann解釋道。他是一位精神病專家和翻譯神經學家，與哥倫比亞大學的神經生物學家Victoria Arango一起助力開發了一個概念框架。

這一框架有助于集中研究調節大腦對壓力反應的生化途徑，以及那些有自殺傾向的人如何改變這些途徑。大腦有多種應激反應，但與自殺有關的反應中，研究得最充分的是下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，它控制著應激激素皮質醇的釋放。

圖片來自mplsimc.com

關于HPA軸與自殺之間聯系，有一些早期線索：在自殺身亡者大腦樣本中，高濃度的促腎上腺皮質激素（會引發皮質醇的產生）釋放比其他方式死亡的人的大腦樣本中要多。另有其他研究表明，自殺身亡者腎上腺部位會增大。然而，這類研究并沒有試圖確定觀察到的影響是專門針對自殺的，還是更普遍的情緒障礙。

最近，關于HPA軸在自殺中起到中心作用的觀點，得到了麥吉爾大學精神科醫生Gustavo Turecki和其他人的支持，他們的工作揭示出即使在精神疾病得到控制的情況下，早期生活中的逆境也是自殺最大危險因素之一，可能會對HPA軸的功能產生長久影響。2000年代中期，Turecki與麥吉爾大學的遺傳學家Moshe Szyf合作發現，被母親忽視的老鼠發生了海馬體表觀基因組的變化，以及HPA對壓力的反應異常。海馬體是涉及壓力、學習和記憶的大腦區域。在自殺身亡和有兒童虐待史的人的海馬體中，他們發現了NR3C1基因甲基化和表達減少的證據。NR3C1是一種糖皮質激素受體，有助于抑制皮質醇信號傳導。

此后的研究就開始將自殺行為與其他HPA相關基因的甲基化異常聯系了起來。2018年對近90名自殺未遂者進行的一項評估發現，其中一些人血液樣本中CRH基因甲基化程度降低，特別是在那些自殺嘗試顯得更為暴力或更可能致死的人身上。還有幾項研究發現，與健康對照組以及未自殺的抑郁癥患者、精神分裂癥患者或其他精神疾病患者相比，自殺身亡者體內SKA2基因甲基化水平過高，表達水平降低。SKA2編碼一種與NR3C1相互作用的蛋白。

HPA軸與自殺行為之間的關系是復雜的。例如，雖然一些研究暗示自殺死亡者的HPA軸對壓力反應過度，但其他研究表明，企圖自殺的人的皮質醇基線水平較低，HPA對壓力的反應也減弱。“這是一個令人困惑的文獻，”匹茲堡大學醫學院的精神病遺傳流行病學家Nadine Melhem認為，這種不一致的部分原因可能來自于小樣本研究和實驗設計的變數。

但這些變數也可能來自不同人群自殺行為驅動因素的差異。Mann的研究小組去年報告說，在35名自殺未遂者中，只有那些在人格測驗中沖動攻擊性得分高的人身上，皮質醇對壓力的反應才顯著升高。幾年前的一項薈萃分析發現，在40歲以下人群的研究中，皮質醇水平與自殺未遂風險呈正相關，但在老年人的研究中卻呈負相關。Melhem說，她和同事們正著手建立縱向數據集來解決這其中的分歧。

Mann第一次對自殺的神經生物學產生興趣，是因為他在研究大腦化學。20世紀八九十年代，他和其他人在自殺死亡者的大腦中，發現了5-羥色胺信號以及這種神經遞質的主要代謝物5-羥基吲哚乙酸的缺失。這些發現對于認識到自殺可能存在生化變化至關重要。從那時起，5-羥色胺能系統就成了尋找自殺線索的幾種神經遞質系統之一。

與HPA軸一樣，5-羥色胺信號似乎受到早期生活逆境的調節。例如， 編碼5-羥色胺受體的HTR2A基因，其甲基化在遭受早期生活逆境的兒童身上會發生改變，盡管還不清楚這些甲基化變化如何影響HTR2A的表達。2016年，英國一項針對雙胞胎的研究顯示，與未受欺負的兒童相比，受到欺負的兒童在SERT處甲基化過度，這種基因編碼的蛋白質有助于將5-羥色胺從突觸傳回到突觸前神經元。受欺負兒童對壓力的皮質醇反應也較為遲鈍，這暗示了5-羥色胺能系統和HPA功能之間的聯系。

? LISA CLARK

這些生理變化如何影響自殺行為還有待觀察，但像Mann這樣的研究者正在努力解開一些細節。有點反直覺的是，高水平5-羥色胺受體有可能導致5-羥色胺信號的缺失。這是因為受體是神經反饋的一部分，它抑制了5-羥色胺進一步釋放到突觸中。因此，對于有自殺傾向的人來說，似乎“問題不在于制造5-羥色胺的能力，而在于使用5-羥色胺的能力。”Mann說道。這種作用也有助于解釋為什么選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）比其他一些抗抑郁藥在抑制自殺想法和行為方面做得更好，SSRIs減少了5-羥色胺受體的數量和反應性，從而沉默掉抑制5-羥色胺的負反饋回路。

除了5-羥色胺之外，包括谷氨酸、γ-氨基丁酸和多巴胺等神經遞質也在自殺行為的背景下進行了研究。最近的研究發現，與谷氨酸受體相互作用的氯胺酮和乙氯胺酮可降低臨床抑郁癥患者的自殺風險。然而，有關這些神經遞質的文獻相當不一致，這促使研究人員繼續尋找新的機制來解釋自殺行為。

幾年前，丹麥的研究人員報道了自殺和傳染病之間的聯系。研究小組分析了超過700萬人長達30年的健康記錄，發現感染住院與自殺相關聯的概率高出40%。在醫院呆三個月以上與自殺率增加了一倍多有關。雖然這樣的觀察數據不能證明病因，但研究小組計算出，因感染住院而自殺的人數占據了丹麥總的自殺人數的10%。

對于這一發現有許多可能解釋，其中一個是用抗生素或其他醫院藥物治療感染會影響心理健康。但van Heeringen和其他人指出，這項研究與另一個關于自殺行為的假設有關，一個與炎癥有關的假說。

曾有報道揭示，自殺風險升高會發生在自身免疫性疾病患者和創傷性腦損傷患者身上，這些病和感染一樣，通常涉及炎癥。進一步的線索來自于對弓形蟲的流行病學研究，弓形蟲是一種寄生蟲，可引發人體慢性、低水平的神經炎癥。2018年對韓國近300人進行的一項研究發現，14%的自殺未遂者瘧原蟲檢測呈陽性，而健康對照組中只有6%。在幾個美國人群樣本中也找到過同樣的相關性。總之，這些發現描繪了一個令人信服的畫面，神經炎癥“是故事的一部分”。

? LISA CLARK

雖然抑郁癥并不被認為是一種炎癥性疾病，但在患有抑郁癥的人的大腦中，神經炎癥的跡象屢屢被記錄在案，而且許多抗炎藥顯示出抗抑郁的作用。Melhem補充說，小膠質細胞是中樞神經系統的主要免疫細胞和炎癥介質，在自殺身亡者大腦中往往表現出增強的活性，而且一些研究已經確定了在自殺成功或未遂的人身上，諸如白細胞介素-2、白細胞介素-6、白細胞介素-8等炎癥細胞因子的濃度會升高。

神經炎癥究竟如何影響自殺行為的機制尚不清楚，最近一些流行病學研究也對這種關聯是否獨立于抑郁癥而存在提出了疑問。研究人員正在探索的一個方向是神經炎癥與5-羥色胺能系統的相互作用。在一個被認為是由小膠質細胞介導的過程中，神經炎癥觸發了5-羥色胺分子前體色氨酸的代謝轉移，從而轉向有可能降低5-羥色胺分子信號的化學途徑，并引發了腦內其他與自殺有關的變化。

圖片來自milkcoree.com

精神病醫生David Brent職業生涯中一個決定性時刻，發生在大約40年前的駐院期間。Brent被分配到匹茲堡大學醫學中心兒童醫院，處理因故意藥物過量而入院的年輕人。他必須確定誰應該被送到精神病院，誰可以安全回家。他發現自己很難做到這點，當他更多去了解其他臨床醫生是如何做決定時，“我意識到自己身處一群棒棒的同伙之中，沒人真正知道他們在做什么。”

對于任何試圖自殺者提供護理的人來說，這也是一個兩難選擇。今天的臨床醫生們常常依賴于讓病人報告他們的意圖，以便決定適當干預措施。但這種方法有局限性。2019年一項針對自殺意念的薈萃分析發現，約60%的自殺身亡者在臨終前幾周或幾個月被詢問時，都否認過自殺念頭。

這個問題導致研究者們不得不從生物標志物角度來預測自殺行為。鑒于HPA軸與自殺密切相關，長期以來它一直是這項研究的重點，而且有證據表明血液或唾液中皮質醇水平異常高于或低于正常水平，都有可能成為生物標志物。2018年，Melhem、Brent及其同事發表了一項針對青少年的長期研究，結果表明，一個人的皮質醇基線水平可以用作預測，如果在接下去幾年內，皮質醇水平升得越高，其自殺企圖就越強。

皮質醇測試可以用來加強其他自殺企圖測量的有效性，如關于社會和學業壓力的問卷調查。最近一項分析表明，雖然調查數據可以很好地預測220名有心理健康問題的少女中誰會在未來幾個月出現自殺意念，但卻不太能預測出誰會嘗試自殺。但如果把注意力放在實驗室測試中皮質醇反應遲鈍的女孩身上時，預測結果就要好得多。

除了壓力反應外，其他研究小組還試圖識別與神經傳遞有關的生物標記物。幾年前，Mann小組利用正電子發射斷層掃描技術，評估了100名抑郁癥患者中腦中的5-羥色胺受體水平，發現水平較高就預示著未來兩年內更大的自殺意念和更致命的自殺行為。去年夏天，耶魯大學神經心理學家Irina Esterlis領導的一個研究小組報告說，用PET測量另一種谷氨酸受體mGluR5，發現其與創傷后應激障礙患者當下的自殺意念有關，盡管該結果對重度抑郁障礙患者并不成立。

防自殺橘絲帶

對于這些生化特征在評估自殺風險方面的潛力，研究者們看法不一。在東田納西州立大學研究抑郁癥的藥理學家Greg Ordway說，雖然生物學可以識別出有自殺傾向的人，但不太可能產生一個或幾個生物標志物來可靠地揭示一個人是否即將結束生命。“自殺是極難預測的，”他說，“人們總是在努力，像我這樣的人在尋找標記。但實際上，我并不認為我們可能會找到。”

一些最有前途的風險評估工具可能來自神經科學的其他領域，這些領域測量大腦中更復雜的情緒信號，而非生化信號。2017年，David Brent和卡內基梅隆大學的神經科學家Marcel Just還有其他同事一起，利用功能性核磁共振成像技術，對34名正在思考“死亡”、“麻煩”和“無憂無慮”等字眼的被試進行大腦成像，然后用機器學習算法來處理數據，研究小組在報告中稱可以區分出那些有過自殺意念的人，準確率為91%。而在這些人中，他們以94%的準確率確認了那些曾經嘗試自殺的人。

2019年，Melhem和同事發表了一個模型，根據一個人抑郁癥狀的嚴重程度和可變性等因素來預測自殺企圖。她希望在未來幾年里，能夠將易于收集的臨床數據與腦掃描或其他診斷測試中的生物信息相結合，應該會導致更準確的預測。

尋找這樣的測試對預防自殺有著重要的影響，在意義上甚至超越了它們用來評估風險的潛力。Melhem說：“當我們就像其他醫學領域一樣引入生物標記物時，那么患者的恥辱感就會減少。”當病人聽到科研人員正在研究自殺的生物學基礎時，他們常常感到驚訝，“因為他們一直認為這是自己性格中的一個行為缺陷，并對此感到內疚。這是我們想要破除的那部分恥辱。”

原文鏈接：

https://www.the-scientist.com/features/what-neurobiology-can-tell-us-about-suicide-66922

略有改動

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