原創(chuàng) 李佳 醫(yī)學(xué)界風(fēng)濕與腎病頻道

一名咳嗽氣喘起病的年輕女性，治療后越來越嚴(yán)重的貧血，將給你什么樣的診療啟迪……

01

30歲女性咳嗽氣喘起病

一查竟是系統(tǒng)性紅斑狼瘡？

30歲年輕女性，因“活動后氣促1月，咳嗽1周”入院。

入院前一月，患者無明誘因出現(xiàn)活動性氣喘，約爬2樓樓梯或行走約500米后出現(xiàn)。

患者求診上海某醫(yī)院，查“血常規(guī)示W(wǎng)BC5.6x109/L、Hb79g/L ↓、MCV59.1fl ↓、MCH18.9pg ↓、MCHC320g/L ↓、PLT105x109/L；肝腎功能無異常；尿蛋白2+；補(bǔ)體C3為22mg/dl ↓；IgG1950mg/dl、IgA467mg/dl；抗核抗體顯示ANA 1：640陽性（均質(zhì)型）、抗ds-DNA 494.5U/ml，余陰性；RF陰性；狼瘡抗凝物1.1（正常）；抗β2GP1≤9.4MU；血沉68mm/h；CRP 0.8mg/L；抗心磷脂抗體IgM 18 MPL（0-12），抗心磷脂抗體IgG及IgA無異常；P-ANCA及C-ANCA陰性”，診斷為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）”，予“潑尼松6片 qd、羥氯喹0.1 tid、環(huán)孢素A 2片 tid”治療2周，氣促無明顯緩解。

入院前1周，患者受涼后出現(xiàn)咳嗽，呈陣發(fā)性單聲咳，無咳痰及咯血，自服止咳藥水后有所改善。再次求診上海某醫(yī)院，查“ WBC19.6x109/L、NE82.1%、Hb 43g/L、MCV60.4fl、MCH18.5pg、MCHC 305g/L、PLT224x109/L；ALT及Scr無異常；血沉14mm/h”，考慮貧血與狼瘡有關(guān)，將激素加量至潑尼松6片 bid，余藥物不變。

隨后患者求診我院，門診查“血常規(guī)示W(wǎng)BC 26.99x109/L、N 88.1%、Hb 52g/L、MCV 67.9fl、MCH 18.6pg、MCHC 274g/L、PLT256x109/L；尿蛋白1+；總膽紅素25umol/L；網(wǎng)織紅細(xì)胞6.54%”，擬“系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、重度貧血”收入住院。病程中，患者無反復(fù)發(fā)熱、皮疹、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)腫痛、黑便、月經(jīng)過多等表現(xiàn)，無口眼干燥、雙手雷諾現(xiàn)象。自起病以來，精神可，胃納可，大便如常，小便如常，睡眠尚可，飲食未見異常，體重?zé)o明顯變化。

患者平素體健，無不良嗜好。否認(rèn)手術(shù)、輸血史，否認(rèn)家族病史。

體格檢查：T 36.4 ℃，Bp110/75mmHg，SpO2 99%，HR 120rpm，RR 16rpm。

患者神清，精神可，皮膚蒼白，瞼結(jié)膜蒼白，鞏膜無黃染，全身未及皮疹；咽稍紅，雙扁桃體無腫大，頸軟，雙肺呼吸音稍粗，無胸膜摩擦音，無干濕啰音；心律齊，未及雜音，無心包摩擦音；腹軟，無壓痛及反跳痛；雙下肢輕度凹陷性水腫，病理征陰性。

圖1：肺部CT

02

SLE患者重度貧血

誰才是“罪魁禍?zhǔn)住保?/p>

問題1

Q:

患者為什么會貧血？

A:

自身免疫性溶血性貧血

缺鐵性貧血

血栓性微血管病

再生障礙性貧血

實(shí)驗室檢查提示：WBC計數(shù) 25.84x109/L↑，嗜中性粒細(xì)胞百分比 86.3%↑，紅細(xì)胞計數(shù) 2.70x1012/L↓，血紅蛋白 51g/L↓，紅細(xì)胞壓積 0.186L/L↓，平均紅細(xì)胞體積 68.9fl↓，平均血紅蛋白量 18.9pg↓，平均血紅蛋白濃度 274g/L↓，紅細(xì)胞分布寬度CV 23.3%↑，網(wǎng)織紅細(xì)胞比率 18.25%↑；計算網(wǎng)織紅細(xì)胞生成指數(shù)為3.02。

血清鐵 25.9 umol/L，不飽和鐵結(jié)合力 38.70umol/L，總鐵結(jié)合力 64.60umol/L；鐵蛋白 0.40μg/L。乳酸脫氫酶 331U/L↑，總膽紅素 30.1μmol/L↑，直接膽紅素 9.1μmol/L↑。Coombs試驗：（-）。外周血異常細(xì)胞形態(tài)：中性粒細(xì)胞 83.0%↑，淋巴細(xì)胞 10.0%↓，異常紅細(xì)胞形態(tài)檢查(成熟紅細(xì)胞) 明顯大小不均，中央淺染區(qū)擴(kuò)大，可見嗜多色性紅細(xì)胞，全片觀察血小板形態(tài)及分布未見明顯異常。肝腎功能正常，BNP（-）。

患者考慮為缺鐵性貧血。

患者尿、糞隱血（-）。月經(jīng)量不大，皮膚黏膜無出血，追問病史，偶有痰中帶血。

B超：甲狀腺未見明顯異常；雙側(cè)頸部目前未見明顯腫大淋巴結(jié)圖像；雙側(cè)甲狀旁腺區(qū)目前未見異常；雙側(cè)鎖骨上目前未見明顯腫大淋巴結(jié)圖像；雙側(cè)頜下區(qū)目前未見明顯腫大淋巴結(jié)圖像；雙側(cè)腋下目前未見明顯腫大淋巴結(jié)圖像；雙側(cè)腹股溝區(qū)目前未見明顯腫大淋巴結(jié)圖像；肝臟、膽囊、胰腺、脾臟、雙側(cè)腎臟目前未見明顯異常；

胸部HRCT：兩肺彌漫細(xì)支氣管炎伴滲出可能，建議治療后復(fù)查；

心包積液。

頭顱MRA+MRI+DWI：雙側(cè)半卵圓中心多發(fā)腔隙灶，請隨訪。頭顱MRA掃描未見明顯異常。常規(guī)心臟超聲檢查(心臟彩超+左心功能+TDI+3DE+AQ)：1、中度二尖瓣反流，輕度三尖瓣反流；2、肺動脈增寬；3、少量心包積液。

問題2

Q:

肺部CT考慮何種病變？

A:

彌漫性泛細(xì)支氣管炎

彌漫性肺泡出血

心衰

感染

狼瘡肺

實(shí)驗室檢查提示：ANA 1:640 均質(zhì)型，抗PCNA （+）， dsDNA 26 U/ml，C3 0.311g/L， C4 < 0.018g/L， IgG/A/M（-）， aPL（-），CRP 2.5mg/L，ESR 7mm/h，PCT：0.06 ng/mL，鐵蛋白：0.4ug/L（23.0-336.2），24小時尿總蛋白 349.4mg/；LPS，G試驗、GM試驗、隱球菌乳膠凝集試驗（-），抗腎小球基底膜抗體（-）。

支氣管鏡檢查：肺泡灌洗液表現(xiàn)出了特征性的血性肺泡灌洗液，BALF檢測提示含鐵血黃素巨噬細(xì)胞。患者沒有明確感染，肺腎綜合征，心衰等表現(xiàn)，抗磷脂抗體陰性，考慮為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）造成的彌漫性肺泡出血。

圖2：支氣管鏡檢查（參考圖片）圖3：肺泡灌洗液

診斷：

系統(tǒng)性紅斑狼瘡

彌漫性肺泡出血

重度貧血

治療及隨訪

予甲強(qiáng)龍500mg*3d 后逐漸減量，丙種球蛋白20g*5d，同時輸注紅細(xì)胞2U，予補(bǔ)鐵、刺激造血、補(bǔ)鈣、護(hù)胃、抗感染等治療；并予利妥昔單抗500mg*2次（q2W）靜滴?；颊邿o發(fā)熱，無胸悶氣急，無咳嗽咳痰等，復(fù)查胸部CT較前吸收。出院醋酸潑尼松片12片，口服，每日1次；硫酸羥氯喹片2片，口服每日2次；護(hù)胃補(bǔ)鈣補(bǔ)鐵等治療。

10月12日復(fù)查肺部CT如下：

圖4：復(fù)查肺部CT

2019.11.14門診復(fù)查：HB 120g/L，dsDNA 9.6 IU/ml ，C3 0.58 g/L ，ESR 3mm/h。

03

SLE少見首發(fā)癥狀

主任查房來揭秘！

彌漫性肺泡出血( DAH ) 是SLE的危重癥，通常發(fā)生在血清學(xué)和臨床病情活動的SLE患者，有時可以作為SLE的首發(fā)癥狀出現(xiàn)，發(fā)生率不超過2%。 DAH 的特點(diǎn)是血液進(jìn)入肺泡腔，原因是肺泡-毛細(xì)血管基底膜破裂?；啄て屏训脑蚴切用}、小靜脈或肺泡隔(肺泡壁或肺間質(zhì))毛細(xì)血管損傷或炎癥。其特征性的表現(xiàn)是急性或亞急性發(fā)作的呼吸困難和咳嗽，患者可以表現(xiàn)為痰中帶血，或者是咯血，也可以沒有明顯的呼吸道癥狀。

DAH的組織病理學(xué)表現(xiàn)有3種：肺毛細(xì)血管炎、溫和性肺出血，以及彌漫性肺泡損傷（DAD）。肺毛細(xì)血管炎也稱肺泡毛細(xì)血管炎，其病理表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞浸潤肺間質(zhì)，相繼導(dǎo)致間質(zhì)壞死、毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)不完整，紅細(xì)胞進(jìn)入肺泡腔和間質(zhì)。中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的氧自由基和蛋白水解酶參與了該型肺損傷的發(fā)生。

肺毛細(xì)血管炎的原因包括：系統(tǒng)性血管炎、抗腎小球基底膜病（抗GBM抗體病，也稱肺出血腎炎綜合征）、風(fēng)濕性疾病、某些藥物、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥（IPH）和特發(fā)性肺毛細(xì)血管炎。

溫和性肺出血是指肺泡腔出血、但肺泡結(jié)構(gòu)無炎癥和破壞。其原因包括左室舒張末期壓力升高、出血性疾病和抗凝治療。偶爾，抗GBM抗體病或SLE也可引起溫和性出血，但更常引起肺毛細(xì)血管炎。DAD是急性呼吸窘迫綜合征(ARDS) 的基礎(chǔ)病變， 表現(xiàn)為肺泡隔水腫和肺泡腔內(nèi)形成透明膜。DAD的原因有很多，包括細(xì)胞毒和非細(xì)胞毒藥物、感染、風(fēng)濕性疾病和ARDS的其他原因。

DAH的診斷基于支氣管肺泡灌洗發(fā)現(xiàn)灌洗液的血性程度不斷加重。普魯士藍(lán)染色可以顯示含鐵血黃素細(xì)胞。一氧化碳彌散量( DLCO)升高也支持DAH的診斷，但大多數(shù)患者的病情不夠穩(wěn)定，無法行肺功能檢測。DAH的治療包括支持治療和原發(fā)病治療，如抗感染治療，激素和免疫抑制劑治療等。SLE所致的DAH采用激素沖擊，可以聯(lián)用環(huán)磷酰胺（CTX）、利妥昔單抗、霉酚酸酯（MMF）或者硫唑嘌呤（Aza）等藥物。難治性病例可以加用血漿置換和大劑量丙種球蛋白（IVIG）。其中，沖擊劑量的激素，CTX和血漿置換曾經(jīng)被認(rèn)為是SLE肺泡出血的經(jīng)典治療。

2020年法國一項關(guān)于自身免疫病相關(guān)DAH的多中心回顧性研究納入了79例（76％）系統(tǒng)性血管炎和25例（24％）其他結(jié)締組織疾病。所有患者均接受類固醇治療，分別有72（69％），12（11.5％）和57（55％）例患者進(jìn)行了CTX、利妥昔單抗和血漿置換。重癥監(jiān)護(hù)病房出院時與生存相關(guān)的因素是慢性心力衰竭、抗磷脂綜合征相關(guān)的DAH、SAPS II和轉(zhuǎn)入ICU時的氧氣需求。

利妥昔單抗曾被認(rèn)為是難治性DAH的可選方案。盡管仍然缺乏隨機(jī)對照（RCT）的臨床研究，一些病例報告顯示出了利妥昔單抗在SLE DAH治療中的良好的應(yīng)答。2018年中國臺灣的一項漢族人群的單中心研究顯示，23.5%的DAH患者使用了利妥昔單抗治療，其隨訪生存期是12-58個月，疾病活動度明顯降低，3例有復(fù)發(fā)史的患者沒有出現(xiàn)再次復(fù)發(fā)。鑒于B細(xì)胞在SLE發(fā)病中的重要角色，靶向B細(xì)胞的治療在今后的SLE DAH醫(yī)療實(shí)踐和臨床研究中將會有自己的地位。

DAH的呼吸道癥狀可以不明顯甚至缺乏，因此，當(dāng)SLE患者存在不明原因的貧血和肺部彌漫性病灶時需要排除DAH的存在。

扶瓊副主任醫(yī)師

這個病例的診治過程還是比較曲折的，在氣管鏡明確了患者存在肺泡出血后，再回頭審視患者的臨床表現(xiàn)和診治過程，確實(shí)有“柳暗花明”的感覺。

肺出血在SLE中不算常見，屬于SLE的危重癥，我們過去見到的病例往往呼吸道癥狀比較重，包括咳嗽、咯血、呼吸困難、氧合下降等等，一般不會漏診。而在這個病例中，患者的呼吸道癥狀比較隱匿，僅僅表現(xiàn)為輕度的咳嗽和活動后的氣促和乏力，沒有明顯的咯血，這使得我們在開始并未考慮到肺出血。由此可知，SLE患者合并彌漫性肺出血除了表現(xiàn)為急性的大量出血，也可以表現(xiàn)為亞急性的慢性失血，可以不伴有明顯的咯血癥狀，值得在鑒別診斷中關(guān)注。

其次，貧血是SLE患者常見的臨床表現(xiàn)，其背后的原因很多。在診斷模式中，SLE患者出現(xiàn)增生性貧血，網(wǎng)織紅明顯增高，大家往往會首先考慮自身免疫性溶血性貧血（AIHA），而忽略其他原因。在這個病例中，盡管Coomb’s試驗陰性，但是患者LDH輕度升高、總膽紅素也有輕度升高，也不能絕對排除Coomb's陰性的AIHA的可能性。但不可否認(rèn)的是，肺泡出血造成的失血，是患者貧血的主要原因。

因此，在診斷思路上，盡管我們首先應(yīng)該考慮常見疾病的常見表現(xiàn)，但是當(dāng)我們的診斷不能解釋患者疾病的全貌時，應(yīng)該及時修正，細(xì)致地尋找蛛絲馬跡，更全面地思考問題，尋求更合理的診斷。

專家簡介

扶瓊

扶瓊，博士，美國UCLA風(fēng)濕科博士后

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕免疫科副主任醫(yī)師

中國醫(yī)師學(xué)會風(fēng)濕病分會青年委員

上海感染與化療學(xué)會青年委員

上海市科委啟明星計劃獲得者

參考文獻(xiàn)：

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本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界風(fēng)濕與腎病頻道

本文作者：李佳 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院

本文點(diǎn)評：扶瓊 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院

責(zé)任編輯：風(fēng)禾 茜茜

版權(quán)聲明

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原標(biāo)題：《意外被診斷“狼瘡”，為啥貧血糾正不了？》

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