原創(chuàng) Jack zhao MedSci梅斯

導(dǎo)語：康復(fù)者血漿治療受質(zhì)疑，其真實(shí)療效幾何？可能需要更多數(shù)據(jù)。

Arnulfo Franco/AP

目前，新冠病毒尚無獲批的特異性抗病毒藥物，現(xiàn)階段采用康復(fù)者血漿治療治療新冠肺炎被認(rèn)為“最特異、最有效、最后”的手段。

康復(fù)者血漿治療是治療新型傳染病的一種古老而創(chuàng)新的技術(shù)，最早可以追溯到1890年，德國免疫學(xué)家馮·貝林啟用血漿療法被動(dòng)免疫法治療白喉病。十九世紀(jì)初，傳染性極高的白喉病曾導(dǎo)致大量兒童死亡。

德國免疫學(xué)家馮·貝林，DW

最大的案例研究之一發(fā)生在1918年H1N1流感大流行（西班牙大流感）期間，有超過1700名患者接受了康復(fù)者血漿治療，但很難從不符合當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)的研究中得出結(jié)論。康復(fù)者血漿往往是醫(yī)生在急需治療新出現(xiàn)的流行病時(shí)首先使用的手段，過去短短20年間，人類遭遇新興傳染病不斷增加，SARS、H5N1、H7N9、MERS、埃博拉等病毒暴發(fā)，均有采用康復(fù)期血漿治療的案例報(bào)道，但研究結(jié)果效果不一。

Hung IF To KK Lee CK et al.Convalescent plasma treatment reduced mortality in patients with severe pandemic influenza A (H1N1) 2009 virus infection.Clin Infect Dis. 2011; 52: 447-456

在2009年甲型H1N1全球流感大流行中，香港大學(xué)孔繁毅團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示，接受康復(fù)者血漿治療的患者死亡率顯著低于非治療組（20.0% vs 54.8%；P = .01），相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低OR值為20。

van Griensven J, Edwards T, de Lamballerie X, et al. Evaluation of Convalescent Plasma for Ebola Virus Disease in Guinea. N Engl J Med. 2016;374(1):33-42. doi:10.1056/NEJMoa1511812

而在2015年暴發(fā)的埃博拉疫情中，無邊界醫(yī)生組織在《新英格蘭醫(yī)學(xué)》發(fā)表了2015年2月17日至2015年8月3日在幾內(nèi)亞所做的84名接受血漿治療埃博拉患者和418名對(duì)照組的研究結(jié)果。

根據(jù)Ct值（Ct值越小，病毒含量越高）和年齡劃分的主要臨床結(jié)局，N Engl J Med. 2016;374(1):33-42. doi:10.1056/NEJMoa1511812

當(dāng)研究人員觀察患者在診斷后3至16天的生存期時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)采用康復(fù)者血漿組的死亡風(fēng)險(xiǎn)為31%，對(duì)照組為38%。然而，在研究小組對(duì)年齡和Ct值進(jìn)行調(diào)整后，發(fā)現(xiàn)兩組差異較小且不顯著，只有3個(gè)百分點(diǎn)。雖康復(fù)者血漿組死亡人數(shù)有輕微下降，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于世界衛(wèi)生組織專家組設(shè)定的20%死亡率降低的臨床相關(guān)效益。

該研究團(tuán)隊(duì)指出，使試驗(yàn)復(fù)雜化的一個(gè)問題是在輸血前不知道供體血漿中中和抗體的水平。早期的非人靈長類研究表明，供體血漿中的埃博拉中和抗體水平是治療效果的關(guān)鍵。中和抗體檢測(cè)需要在生物安全4級(jí)實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行，而疫區(qū)沒有這種實(shí)驗(yàn)室。而將樣本送到國外檢測(cè)也不可行。未來需要更多的研究來探索康復(fù)者血漿中的抗體與患者生存之間的聯(lián)系。"高滴度康復(fù)者血漿或高免疫球蛋白可能更有效"該團(tuán)隊(duì)寫道。在治療的安全性研究結(jié)果方面似乎令人欣慰，但研究人員指出，在埃博拉疾病進(jìn)展的背景下，可能很難將不良反應(yīng)明確。

康復(fù)者血制品治療新冠肺炎患者示意圖，Casadevall A, Pirofski LA. The convalescent sera option for containing COVID-19. J Clin Invest. 2020;130(4):1545-1548. doi:10.1172/JCI138003

自去年新冠疫情大流行以來，不少國家已有不少研究證實(shí)血漿療法表現(xiàn)出一定療效，早在今年2月初，我國臨床研究人員采用康復(fù)者血漿治療了13例嚴(yán)重感染新冠肺炎患者。研究人員發(fā)現(xiàn)，新冠病毒似乎不再在患者體內(nèi)傳播，這表明抗體已將其擊退，但他們的病情繼續(xù)惡化，尚無法證實(shí)使這種療法有效性問題。

中國學(xué)者段凱等于今年4月在《美國科學(xué)院院報(bào)》（PNAS）上首次發(fā)表全面闡述了采用康復(fù)者血漿療法治療新冠患者的有效性及安全性的初步研究結(jié)果。

Duan K, Liu B, Li C, et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(17):9490-9496. doi:10.1073/pnas.2004168117

在這項(xiàng)研究中，研究人員前瞻性地納入了10名重癥新冠肺炎患者，納入患者輸注200 mL來自最近康復(fù)者血漿，發(fā)現(xiàn)5例中和抗體水平迅速上升至1:640，4例患者抗體水平仍然能夠維持在較高水平（1:640）。患者臨床癥狀明顯改善，3天內(nèi)氧合血紅蛋白飽和度升高，多項(xiàng)參數(shù)較輸血前有改善趨勢(shì)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增加（0.65×109/L vs 0.76×109/L），C反應(yīng)蛋白降低（55.98 mg/L vs 18.13 mg/L）。放射學(xué)檢查顯示7 天內(nèi)肺部病變有不同程度的吸收，7例既往有病毒血癥的患者輸血后病毒載量已檢測(cè)不到，也未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。該研究顯示康復(fù)者血漿治療耐受性良好，能夠有效改善重癥新冠肺炎病例的臨床結(jié)局。而對(duì)于康復(fù)者血漿治療的最佳劑量和時(shí)間點(diǎn)，以及臨床獲益，需要在后續(xù)開展更大規(guī)模對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)一步研究。

另一項(xiàng)來自伊拉克納哈林大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Al-Nahrain University）的三家醫(yī)院49例RCU（呼吸加護(hù)病房）新冠肺炎危重患者預(yù)發(fā)表的研究認(rèn)為，如果挑選出具有高水平SARS-Cov2抗體的捐贈(zèng)者，并在他們的病危初期，在RCU不超過3天前使用，康復(fù)者血漿治療是一種有效的治療方式。Effect of Convalescent Plasma Therapy on Time to Clinical Improvement in Patients With Severe and Life-threatening COVID-19，JAMA. 2020;324(5):460-470. doi:10.1001/jama.2020.10044

而在6月，JAMA上發(fā)表了一項(xiàng)來自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院輸血研究所劉忠團(tuán)隊(duì)研究成果發(fā)現(xiàn)在恢復(fù)期血漿治療在重癥、危重癥全人群分析中，其主要觀察指標(biāo)臨床改善時(shí)間（TTCI）差異不明顯。在重癥組中，臨床改善率試驗(yàn)組91.3%（21/23）優(yōu)于對(duì)照組68.2%（15/22），在危重組中，臨床改善率試驗(yàn)組20.7%（6/29）&對(duì)照組24.1%（7/29）。在危重癥新冠患者中，在標(biāo)準(zhǔn)治療中加入康復(fù)者血漿治療并不能顯著改善28天內(nèi)的臨床改善時(shí)間，該試驗(yàn)提前終止，無法檢測(cè)到臨床上的重要差異。

事實(shí)上，我國早在2月5日國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》中也首次加入血漿療法，針對(duì)重癥病人使用。專家組認(rèn)為，新冠病毒感染后治愈者的恢復(fù)期血漿中含有新冠病毒抗體，可幫助重癥患者達(dá)到臨床救治效果。

美國也在此次疫情爆發(fā)后的三周就組織了全國性的試驗(yàn)項(xiàng)目。領(lǐng)導(dǎo)該項(xiàng)目的美國梅奧診所醫(yī)學(xué)中心（ Mayo Clinic）的喬伊納（Joyner）教授此前表示，第一周試驗(yàn)后沒有出現(xiàn)重大的安全擔(dān)憂。同時(shí)似乎也沒有引起太多意想不到的副作用。該方法可以有改善病人血氧水平等益處。這些消息顯然令人振奮，但還需要嚴(yán)格的評(píng)估。

梅奧診所發(fā)布的2萬名新冠住院患者安全性數(shù)據(jù)報(bào)告，https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2020.06.028

2020年4月3日至6月2日，美國FDA擴(kuò)大梅奧診所血漿計(jì)劃準(zhǔn)入，大約有2萬名住院患者接受了康復(fù)者血漿治療，梅奧診所為此發(fā)布一份關(guān)于康復(fù)者血漿療法的安全性報(bào)告，但沒有對(duì)照組進(jìn)行比較，所以研究無法評(píng)估治療是否有任何好處。

8月19日，據(jù)《紐約時(shí)報(bào)》報(bào)道，上周，就在美國FDA準(zhǔn)備為康復(fù)者血漿作為新冠肺炎治療發(fā)出緊急授權(quán)時(shí)，受到包括弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）和安東尼·福西（Anthony Fauci）博士在內(nèi)的一眾聯(lián)邦高級(jí)衛(wèi)生官員干預(yù)，他們認(rèn)為新出爐的血漿療法療效性數(shù)據(jù)太弱。這些最新數(shù)據(jù)是來自美國梅奧診所開展的美國最大新冠血漿研究（https://www.uscovidplasma.org/，超過66000患者參與），這項(xiàng)研究數(shù)據(jù)預(yù)發(fā)表在medRxiv平臺(tái)上（NCT04338360）。

Effect of Convalescent Plasma on Mortality among Hospitalized Patients with COVID-19: Initial Three-Month Experience，doi: https://doi.org/10.1101/2020.08.12.20169359

梅奧這項(xiàng)多中心研究，包括美國和地區(qū)的2807家急癥護(hù)理機(jī)構(gòu)2020年4月4日至7月4日期間，涵蓋35322名成人新冠住院患者，該隊(duì)列包括高比例的危重病患者，52.3%的患者在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU），27.5%的患者在輸血漿時(shí)接受機(jī)械通氣。新冠患者診斷后3天內(nèi)輸康復(fù)者血漿的患者7天死亡率為8.7%[95% CI 8.3%-9.2%]，但診斷后4天或以上輸血的患者7天死亡率為11.9%[11.4%-12.2%]（P<0.001）。在30天死亡率中也觀察到類似的結(jié)果（21.6% vs. 26.7%，p<0.0001）。

死亡率的梯度與輸血漿中IgG抗體水平有關(guān)，doi: https://doi.org/10.1101/2020.08.12.20169359

重要的是，死亡率的梯度與輸血漿中IgG抗體水平有關(guān)。對(duì)于接受高IgG血漿(>18.45 S/Co)的患者，7天死亡率為8.9%(6.8%，11.7%);接受中等IgG血漿(4.62～18.45 S/Co)的患者死亡率為11.6%(10.3%，13.1%);接受低IgG血漿(<4.62 S/Co)的患者死亡率為13.7%(11.1%，16.8%)(p=0.048)。在三十天的死亡率中也觀察到了這種與IgG未調(diào)整的劑量反應(yīng)關(guān)系（p=0.021）。與低抗體水平血漿單位相比，輸注高抗體水平血漿單位的患者7天死亡率的集合相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.65[0.47-0.92]，30天死亡率為0.77[0.63-0.94]。因此死亡率的降低和輸注血漿時(shí)間的提前以及較高的抗體水平有關(guān)。

Convalescent Plasma for COVID-19. A randomized clinical trial，doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.01.20139857

上個(gè)月，荷蘭的一項(xiàng)類似血漿試驗(yàn)被終止，因?yàn)檠芯咳藛T意識(shí)到，與給予安慰劑的患者相比，給予血漿的患者在死亡率、住院時(shí)間或疾病嚴(yán)重程度上沒有任何差異。研究人員指出，大多數(shù)患者在進(jìn)入研究時(shí)已經(jīng)產(chǎn)生了自己的抗體。

美國高級(jí)衛(wèi)生官員認(rèn)為，梅奧研究迄今為止，該研究的數(shù)據(jù)還不足以證明需要緊急批準(zhǔn)。梅奧診所該項(xiàng)目負(fù)責(zé)人喬伊納教授此前也承認(rèn)，目前人們對(duì)血漿還缺乏認(rèn)識(shí)。隨著時(shí)間的推移，將對(duì)血漿有更多了解，包括它的組成成份、抗體水平等。血漿治療的另外一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)是，通過輸血可能會(huì)感染諸如艾滋病和肝炎等。

雖然一些美國醫(yī)院已經(jīng)在特殊情況下提供此類治療，但到目前為止，很少有證據(jù)表明血漿療法實(shí)際上有助于患者。因?yàn)榇蠖嘌獫{治療只在小規(guī)模的試驗(yàn)中進(jìn)行過測(cè)試，尚無法提供確定的結(jié)論。專家表示，如果FDA發(fā)出授權(quán)，新冠患者可能會(huì)選擇直接獲得治療，而不是報(bào)名參加臨床試驗(yàn)，冒著被分配到不接受血漿的對(duì)照組的風(fēng)險(xiǎn)。還有就是康復(fù)者血漿供應(yīng)有限，很難做到診斷后三天內(nèi)是否有足夠血漿治療患者。

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)及分子微生物學(xué)系副教授亨德森（Jeffrey Henderson）表示，該療法已有上百年歷史，有一定優(yōu)勢(shì)，同行需要收集更多病例報(bào)告及臨床結(jié)果，才可確定療法是否可行，但根據(jù)抵抗其他病毒的案例研究，血漿療法的成功機(jī)會(huì)相當(dāng)高。

正如美國國家過敏和傳染病研究所的臨床主任H.Clifford Lane所說，即使在大流行背景下，通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)獲得穩(wěn)健數(shù)據(jù)的重要性不會(huì)改變，目前需要審查更多數(shù)據(jù)，緊急授權(quán)將暫時(shí)擱置，但緊急授權(quán)批準(zhǔn)仍可能在不久的將來發(fā)出。

來源：梅斯醫(yī)學(xué)綜合報(bào)道

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原標(biāo)題：《血漿療法無效？FDA暫緩審批特朗普“美麗成分”》

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