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Nir Barzilai

Nir Barzilai博士就職于美國著名的阿爾伯特·愛因斯坦醫學院，作為一位抗衰老學者，他身上光環的耀眼程度，絕不遜色于任何一位同行。目前Barzilai博士正在專心管理TAME項目，也就是大名鼎鼎的使用二甲雙胍靶向治療衰老的大型臨床試驗。本次演講是Barzilai博士在TAME的啟動初期，對未來所做出的一些展望。

我曾試著讓伍迪艾倫導演參加一個關于衰老的研究，然后聯系人給了我一個備選方案，我把這個備選方案一直放在口袋里。

伍迪艾倫曾寫過這樣一首“詩”，來描述自己所期望的來生：

下輩子，我想倒著活一回。

第一步就是死亡，

然后把它拋在腦后。

在敬老院睜開眼

一天比一天感覺更好

直到因為太健康被踢出去。

領上養老金，然后開始工作

第一天就得到一塊金表，

還有慶祝派對

40年后，夠年輕了，

可以去享受退休生活了。

狂歡，喝酒，恣情縱欲

然后準備好可以上高中了。

然后變成了個孩子，

無憂無慮地玩耍

肩上沒有任何責任

不久，成了嬰兒，

直到出生。

人生最后九個月，

在奢華的水療池里漂著

那里有中央供暖，

客房服務隨叫隨到

住的地方一天比一天大，然后，哈！

我在高潮中結束了一生！

（譯者：Ambrosia_L）

請允許我向你們介紹一個家庭，這個家庭姊妹四人，這四人同父同母且出生于1910-1920年的紐約。

這是他們在2000年拍的照片。照片中右邊的小妹在102歲的時候去世了，這令他們感到震驚。其他三人分別在110、109和107歲的時候去世。那個持槍坐著的叫Irving，他106歲時仍然在華爾街管理著一個大型對沖基金。Helen煙齡超過90年，我可能會告訴你如果你煙齡超過90年，你也會長壽哦！但我并不建議那樣，畢竟你不是Helen。我問她有醫生讓她停止吸煙么？Helen說讓她停止吸煙的四個醫生都去世了。

我非常好奇為何這些人的生理年齡和實際年齡如此不一致，他們的生活方式、血液和基因里存在著什么秘密讓他們過著健康、快樂和富足的生活？我和我的團隊收集了超過600個百歲老人家庭的信息。通常他們94歲的時候還很年輕。我們收集了一些獨立的高齡老人信息，包括他們的病史、心理學史和社會史，試著去挖掘他們血液和基因組中可以幫助我們了解他們的信息。我們將他們的白細胞永生化，這樣即使他們去世了我們也能繼續研究。我們發現了非常有趣的事情，但在告訴你我們的發現之前讓我花幾分鐘告訴你為什么我們害怕衰老。

伍迪艾倫說他不懼死亡，他只是不想在死亡發生時啥也不做。但這不確切，我們正真害怕的是衰老，而不是死亡。我們害怕生病、醫治。現有的治療手段不能高效的治愈疾病，同時存在副作用，然后我們患上另一種疾病，然后被給予另一種治療，很快，我們就累積了三種甚至更多種的疾病，需要更多治療，治療依然存在副作用，然后這些情況相互作用……。

如數據所示，不同顏色表示不同疾病，這些疾病都與衰老相關，我想向你展示這些疾病引發的死亡和年齡的關系。

頂端亮藍色線是因心血管疾病死亡的數據，這是按年齡劃分的因心血管疾病死亡風險。心血管疾病的主要致死風險就是衰老。有人可能會跟你說是膽固醇，但膽固醇只能能增加3倍的風險，而衰老能增加成千倍風險。不僅僅針對心臟疾病，下面這條紅色的線是癌癥，這是一條平行線，所以對任何癌癥主要風險也是衰老。這就是說，當你老后，即便是成功治愈了當前身上的疾病，你也會很快得上另一種疾病。假設你有心臟疾病，比如心肌梗死，然后得到了支架或搭橋治療，你安全了，接著兩三年內，你又會患上糖尿病、癌癥和阿爾茲海默癥。我們從未治療或想過治療他們的衰老，只是治療一個時間段中，內生的一種病，這是無法解決問題的。

那么我們如何從理解衰老開始，試著繼續前進？

回顧百歲老人，我想表達三件事：

首先，如圖所示，對照組和百歲老人組無疾病的人數。觀察表示對照組的綠線，一開始你會發現每個人都非常健康，接著在某特定的年齡他們開始生病，到80歲時，他們中的大多數都會生病，只有少部分人不生病。但如果你觀察表示百歲老人組的藍線，你會發現所有時間點都推遲了，他們開始生病的時間更晚。我們不希望發現這些百歲老人像其他人一樣患病，然后帶病生存多年，事實上他們在人生中的絕大多數時間里都保持著健康狀態。你可能會說，我們了解環境和衰老的相互作用，也許他們只是在做醫生交代的事情，維持一個健康的生活習慣。

其實不然，這些百歲老人中，50%的人超重或肥胖，50%的人吸煙，只有不到50%的人做適度的運動，我這里說的運動是指散步、騎自行車或者在家工作。所以健康長壽不是身體與環境的相互作用的結果，不然你如何解釋Helen盡管在吸煙90年的情況下還能活到110歲呢？我們在他們的基因中發現什么了？我們發現了能改變一些蛋白功能的突變簇，其中一些蛋白對脂代謝非常重要。HDL膽固醇是一個有益膽固醇，百歲老人和他的家人們HDL膽固醇水平高，這與他們的一些突變有關。一些百歲老人還存在生長激素的功能性突變，表明在美國有時給老人注射生長激素不是那么安全。基于以上，一些生物技術公司如Khobar或藥物公司如Merk，正在利用我們的一些數據研發藥物，但開發的這些藥物，靶向的事一種疾病，而不是衰老本身。

那么我們如何靶向衰老呢？

在動物模型中我們做了很多這方面的工作。在動物世界中所有的動物都會像人一樣老去，在這一過程中它們會表現出一些生物學特點，我們可以靶向這些生物學特點，看這是否會影響衰老速度。利用線蟲、小鼠、蒼蠅、大鼠和靈長類動物進行研究，我們通過基因操縱或與環境相互作用或給予藥物，包括一些在人類中使用的藥物的方式，不僅成功延長了動物的壽命，還延長了健康期。

舉個例子

有種非常有趣的化合物叫雷帕霉素，它是一個免疫調節劑，應用于器官移植后的病人，雷帕霉素影響著一個叫mTOR的營養感知通路。曾有三個實驗室用同一種藥物以不同的濃度做出來的實驗結果。發現給予小鼠雷帕霉素后，隨著藥物劑量的增加，這些小鼠活得越來越久。

現在有給予狗雷帕霉素的研究，探究這樣做是否影響他們的衰老。還有研究讓老年人服用雷帕霉素，然后測量他們的免疫能力，發現他們抗病毒的免疫反應增強了，這是一個典型的藥物例子。

不幸的是，長期使用這些藥物并不安全，因此我們需要更深入的開發。我們還能做些什么呢？我們如何從動物研究轉向人類研究？有些人可能已經聽說過一個叫二甲雙胍的藥，我這邊帶了兩片二甲雙胍，糖尿病病人需要它在一段時間內控制自己的糖尿病。如果沒有糖尿病，服用它可以預防糖尿病。此外，給動物服用能使動物活得更久，活得更健康。二甲雙胍非常安全，是一個已經應用6年的藥物，通用、便宜。它的“副作用”很奇怪，服用二甲雙胍的糖尿病病人比服用其他藥物的糖尿病人患心血管疾病的比例低30%，患有癌癥的比例低30%。服用二甲雙胍，不管他們是否有糖尿病，他們的認知能力下降得更少，發生阿爾茲海默癥的概率更低。這是我在一個涉及近20萬人的研究中所得到的數據。

其中一半人是對照組，以紅線和黑線表示。觀察他們的死亡率。藍線是服用磺脲類藥物（Sulphonylurea）的問，服用磺脲類藥物的糖尿病人死亡率更高，我們知道糖尿病病人本來就有很高的死亡率。綠線是服用二甲雙胍的人，服用二甲雙胍的人不僅比服用其他藥物的糖尿病病人死亡率更低，甚至比對照組的死亡率都要低。一開始他們有糖尿病和其他疾病，他們更肥胖，然而，最終他們活下來了。所以這些結果表明二甲雙胍是一個靶向衰老的利器。

在美國衰老研究聯合會的幫助下，我發起了一項叫TAME（使用二甲雙胍靶向衰老）的研究。在這項研究中，我們準備選取老年人為研究對象，把他們進行隨機分配。從3000人中隨機分配出服用安慰劑的對照組。我們將會觀察疾病發作率。我們不關心何種疾病，每種疾病都重要，都跟衰老相關。同時我們也會記錄一些衰老相關的機體功能下降情況。我想起了Palm Spring的一對老夫妻，女人轉向她的丈夫說親愛的，我們為什么不上樓做愛呢？丈夫看著她說甜心我不能同時做這兩件事。這些是我們需要留意的功能性的事。

在做研究的同時，第二件重要的事情是和FDA合作。我們需要讓FDA承認衰老是一種藥物的靶點，如果他們不批準，醫療保健提供者將不會為患者支付這些藥物的費用，不過這不是二甲雙胍的問題，因為它們真的很便宜。如果FDA批準，制藥企業將進入，開發出更好的藥品，能夠聯合使用的藥品，我們的生命將被延長，而這樣的延長就如同現在藥物能成功實現降低血糖和膽固醇一樣簡單。

另一方面，長壽對于社會經濟是有巨大意義的。我的同事已經展示了即使人類的健康期有一點點提升，比如提升兩年，那么到2050年，我們將節約下近7萬億美元。如果最終這些都成了真，我們將在80歲時依然保有著60歲的身體狀態，我們不用去照顧父母，而是父母將幫我們照顧孩子或孫子。這就是我們現在正在努力去的事情。這并不是科幻小說，這是科學。謝謝！

原標題：《第一個長壽基因的發現者：我們能在不生病的情況下變老嗎》

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