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年輕的血液與生物的永生
原創 AS 科學藝術研究中心
譯：as
永葆青春是人類最古老的追求之一。千百年來，從不列顛群島到日本，人們一直在尋找長生不老泉和長生不老藥。
在古代中國，有錢人會服用礦物煉制的仙丹，或喝黃金制成的藥水來防止“衰變”。而在歐洲，一種最受吹捧的靈丹妙藥是人的血液，在中世紀和文藝復興時期，或更早的時候，古希臘時期，人們從處女或角斗士身上采汲鮮血。像往常一樣，希臘人民的確知道了一些什么事情。
2005年，科學界首次有人發聲，稱年輕人的血液可能有減緩衰老的影響。斯坦福大學的一個研究小組將年長老鼠和年輕老鼠配對，連接它們的血液循環系統，5周內，年長老鼠的肌肉和肝臟組織開始與年輕老鼠變得接近。
原先一個被普遍接受的觀點——認為衰老是由簡單的磨損所造成的——突然變得可疑起來。相反，身體細胞似乎接收了來自年輕血液的再生信號。
科學的黃金標準是可重復，在接下來15年里，試驗反復表明，注入了年輕血液的年長老鼠，其健康狀況會有所改善。很少有科學家質疑它的恢復作用，但許多人會問它的哪些成分起作用，誰會最先提取出這些成分并將其投放市場。
“就在幾十年前，如果你假設可以減緩或逆轉衰老，那你就真要呆不下去了，”斯坦福大學神經科學教授Tony Wyss-Coray說，“但現在，就在過去10年里，那么多干預措施——基因干預、飲食干預、環境干預——都表明了這一點，你可以延緩衰老甚至逆轉衰老，以多種不同工具來衡量的話。”
近年來，延長生命療法慢慢進入主流。不像那些說什么生物永生已近在眼前的狂熱鼓吹者，Wyss-Coray以他對年輕血液如何影響大腦的謹慎研究脫穎而出。雖然成為了《時代》雜志2018年評選出50位變革醫療保健的人士之一，這位55歲的瑞士裔美國人也對此持懷疑態度。
“我不是那些堅信自己研究的藥物并且會吃下去的研究人員之一。”Wyss-Coray指出，一個接一個的人類臨床試驗都失敗了，其中許多都是基于有希望的老鼠實驗。
然而，通過他在斯坦福大學和他共同創立的生物技術公司Alkahest的工作，他讓我們離了解年輕血液如何使大腦恢復活力，以及它的哪些成分起作用更近了一步。
直到20世紀50年代，有人用此來研究當另一只老鼠被其他老鼠使用時，其代謝是否受到了很大的影響。在同一時期，康奈爾大學的老年病學家Clive McCay設計出了異時性異種共生，即老年鼠與幼鼠結合，結果發現老年鼠的壽命略有延長。
又過了半個世紀，這項技術再次得到復興，這次是在斯坦福大學，神經學教授Thomas Rando和發展生物學教授Irving Weissman的領導下進行的。“我們一直在研究隨著年齡增長，組織再生能力的下降，”Rando回憶道，“我們一直在試圖了解衰老動物的干細胞為何不能像年輕動物的干細胞那樣參與組織的修復。”
結果令人吃驚：老年鼠很快就表現出肌肉和肝組織的顯著增強修復。年輕血液中的某種物質激活了負責組織修復的干細胞。衰老的細胞本身開始年輕化——Rando謹慎地使用這個詞，因為測量細胞的生物年齡很困難。“但我們似乎正在做的就是賦予舊細胞年輕的特性。”
再生似乎涉及表觀遺傳學。Rando說：“使得肝細胞與皮膚細胞不同的，不是DNA，而是在DNA相同的情況下表觀基因組以不同的方式讀取DNA。我們有證據表明，隨著年齡的增長，也會發生同樣的事情，DNA本質上是相同的，但讀取出來的卻不同，因此可以通過重新編程，使老細胞通過DNA讀取方式的改變而變得更年輕。”
Wyss-Coray于2002年加入斯坦福擔任教職，正是Rando招募的，后者是老齡化和與年齡相關疾病研究項目的帶頭人。
Wyss-Coray在伯爾尼大學完成了免疫學博士學位，并在斯克里普斯研究所和格拉德斯通研究所獲得博士后學位，他正在研究阿爾茲海默癥的診斷方法，他通過岳父對這種疾病有了認識。“我看到了他是如何消失的，最后只剩一枚空殼。”
Wyss-Coray曾用設計成表達阿爾茨海默癥癥狀的老鼠進行研究，但在人類身上診斷和治療這種疾病的缺乏進展令他沮喪。在斯坦福大學，他專注于如何在人身上發現這種疾病。
“除非一個人死了，否則你無法從分子水平研究他的大腦，”他說，“但你可以探測血液。我們的想法是，如果大腦發生了什么，它會在血液中留下分子標記。”
當他分析人類血液中這種疾病的明確標志物時，他在發現它們的同時注意到衰老的生物標志物，后者似乎也隨老年癡呆癥的進展而增強。
2007年發表這些結果后，他發現自己越來越多地被邀請參加有關衰老的會議，而他以前在這個領域并無野心。
Rando和Wyss-Coray隨后開始聯手，來研究異時性異種共生對大腦的影響。在2011年《自然》雜志上發表的一篇論文中，他們發現，注入了年長老鼠血液的幼鼠學習記憶能力受損。2014年，在《自然醫學》期刊上，Wyss-Coray的實驗室更進一步，發表了一篇論文，指出：“將一只年老的動物暴露在年輕的血液中，可以抵消和逆轉大腦衰老的原有影響。”
在這段時間里，Wyss-Coray證明了，進行這些實驗并不需要利用異種共生技術。可以簡單地通過注射血漿進行，血漿甚至不必來自同一個物種。
他說：“如果我們從老年人身上提取血漿，然后放進年輕的老鼠體內，老鼠的大腦也會更容易發炎，并且干細胞的活動受到抑制，認知功能也遭到損害。如果我們從年輕人身上提取血漿放在一只年長老鼠身上，它的干細胞活性會變高，炎癥更少，記憶功能也更好。”
與此同時，曾是Rando-Weissman研究小組的博士后Amy Wagers，現為哈佛大學干細胞和再生生物學教授，正在進行自己的異種共生研究。在2013年和2014年，她的實驗室發表了一項研究，顯示異種共生能促進老年鼠的肌肉再生，并使其肥大和低效的心臟與年輕鼠接近。
談到在老年人中普遍存在的慢性病，Wagers說：“一個假說不僅在我的實驗室得到了檢驗，而且在世界各地也得到了許多人的檢驗，那就是共同點是衰老，即衰老的基本機制正在孕育這些疾病。通常壽命延長和改善老年人健康會被混淆在一起。這兩件事完全有可能是聯系在一起的，但也有可能不是。你可以在不改變預期壽命的情況下對健康產生影響。這是個猜想，但我覺得我會猜對。”
這個時候，年輕血液具有恢復活力的想法開始在硅谷引起興奮，那里的初創公司開始提供血漿輸注，收取數萬或數十萬美元的費用。HBO的劇集《硅谷》就反映了這一點，在里面，首席創新官兼科技反派Gavin Belson在接受“輸血助理”的血液同時觀看PPT。就連在帕洛阿托設有多個分店的全球連鎖果汁店Joe&the Juice也參與了這場盛宴，菜單上有一款“年輕血液”（里面是芹菜、檸檬和蘋果）。
針對這些在了解其短期效應或整體長期影響的機制之前便將年輕血液投放市場的公司，美國食品和藥物管理局（FDA）于2019年2月發出警告，聲稱“一些病人正在被一些無良的演員所欺騙，他們兜售年輕捐獻者提供的血漿治療。這種治療未經證明過存在這些診所宣傳用途的臨床益處，且有潛在的危害。”
Wyss-Coray認為，年輕血液的過早商業化掩蓋了Alkahest的研究目標，“我們通過臨床試驗來證明這是否真的有效。在臨床試驗中，你不能向受試者收費。”
現在的挑戰是使以前看起來是老齡化領域最有希望的突破之一合法化。
當他把這一觀察結果告訴了他的家庭朋友Karoly Nikolich，他是斯坦福大學精神病學和行為科學的副教授，并且長期從事生物技術研究，Nikolich向張講述了Wyss-Coray的工作。不久之后，南豐集團表示有意創辦一家公司。
陳廷驊于2012年去世，但兩年后，Alkahest成立，Nikolich擔任首席執行官，Wyss Coray擔任科學咨詢委員會主席。這家公司的名字來自Wyss-Coray對帕拉塞爾蘇斯的解讀，這位16世紀的瑞士煉金術士聲稱發明了alkahest——一種通用溶劑，可以將任何物質溶解到其基本組成。它被認為是哲學家的石頭——一種有著幾百年歷史的材料概念，可以將賤金屬轉化為黃金，使青春重現。
“這里，我們有血漿，”Wyss-Coray說道，“它是一個復雜的湯，如果我們能弄清楚規則和各個組成部分，我們就能理解生命，如果你愿意的話。
”但援引帕拉塞爾蘇斯傳達了一個更微妙的信息，“此人被認為是藥理學的奠基人，因為他發現或聲稱發現，劑量制造毒素。所以，你對任何東西的攝取量決定了它會殺死你還是對你有益。”
為了避免不正確的劑量，Alkahest使用了富含白蛋白的血漿部分，其中含有許多在年輕血液中常見的蛋白質，并且已經獲得FDA的輸血批準，這有助于臨床試驗的快速啟動。（現在捐獻的血液都被分成了紅細胞、白細胞、血漿或特定血漿蛋白各部分。）
雖然Alkahest沒有透露其選擇用于治療的蛋白質背后的原因，但白蛋白由于其能夠穩定其他因素，防止它們降解而受到特別關注。
“白蛋白是一種海綿蛋白，是血液中最豐富的蛋白質，”Wyss-Coray解釋說。“它能結合很多不同的因子，在一定程度上起到抗氧化的作用，隨著年齡增長，它的功能會發生變化，效果也不如以前。”
2019年8月，Alkahest完成了為期6個月的二期試驗。40名輕中度阿爾茨海默氏癥患者接受血漿部分治療6個月后，認知功能沒有明顯下降。從歷史對照來看，這是一個正向結果。
Wyss-Coray還著手進行另一項研究，這項研究將有助于將血漿用于治療認知功能衰退合法化。與其他部位相比，滋養我們灰質的血管是高度不可滲透的，這種血腦屏障歷史上一度被認為能阻擋血液中的許多元素，只允許水和基本營養素通過，其中不含可能導致再生的血液因子類型。
Wyss Coray說：“血腦屏障是什么仍然是個謎。我們假設，要使大腦功能更好，炎癥減少，干細胞活性增強，你需要做的就是改變血液成分。神經科學家的第一反應是，你瘋了嗎？這些因子不能進入大腦。”
利用分子標記技術，Wyss-Coray的實驗室標記了血漿中數千種蛋白質，然后將其注射到小鼠體內。當研究人員在顯微鏡下觀察老鼠的腦組織時，他們在血腦屏障和神經元中發現了標記蛋白質。血液向大腦發送分子信號已不再是問題了。
“當我15年前開始研究時，能看到血液中大約100種蛋白質，現在我可以觀察近3000種不同的蛋白質。”Wyss-Coray強調了技術進步對他的研究有多大益處。
最近，在一項對4263名年齡在18歲到95歲之間人士的調查中，他的團隊測量了血液中蛋白質含量是如何隨年齡變化的，然后建立了一個衰老時鐘。研究小組發現，除了那些異常健康或不健康的人，人們的生理年齡一般在他們真實年齡的3歲以內。
血液中蛋白質的最大變化發生在78歲左右，大約有1000種蛋白質的濃度發生了降低或升高。較小的波動出現在60到34歲左右。“這對我們來說非常有趣，因為它表明衰老過程是不平衡的，各個時間段發生變化的蛋白質并不相同。所以你可以開始問，在人的早期，發生改變的生物過程是什么？它們如何影響20、30、50歲以后的衰老？如果你想去影響衰老進程，真的需要更早干預嗎？”
Wyss-Coray對自己這一代人解決衰老問題持懷疑態度。“我太現實了，”他說，“我們對生物學的總體了解還是有限的。對于大量這些蛋白質，我們知之甚少。”
通過繪制與衰老相關的蛋白質圖譜，他離確定年輕血液中哪些成分具有再生潛力又更近了一步。盡管如此，蛋白質在某些年齡段產生的原因以及它們如何影響身體的其他部分仍然了解得非常少。
他指出，雖然在實驗室里蠕蟲的壽命大大延長了，但同樣的技術在人類甚至老鼠身上都不起作用，并且對老鼠大腦的研究很少能在人類身上產生結果。“許多臨床試驗都是從良好、可靠的臨床前數據開始的，否則，你就不用在三期投入1億美元了。可它們還是一個接一個地失敗了。”
除了延長壽命的可行性，他還權衡了倫理方面的問題。考慮到全球對血漿的需求以及對急需的人的供應已經非常有限，必須求助于制造合成血漿蛋白，而且可能只有富人才能得到。
“而這有著巨大的社會經濟影響。如果我們突然發現一種東西能把平均人口的壽命延長到120歲，我不認為我們能對付這個情況。沒有足夠的資源，人口會迅速增加，除了互相殘殺或發生大規模饑荒，可能別無他法能應對。”
鑒于這些擔憂，Wyss-Coray的重點是治療疾病和讓人們擁有健康的生活，他們強調健康生命，而不是延長壽命。Alkahest正在為輕度至中度阿爾茲海默癥三期研究籌集資金，此外還在進行年輕血漿對帕金森氏癥、嚴重阿爾茲海默癥和術后恢復的影響。要確切地知道年輕血液是否能治療與年齡相關的認知疾病，還需要很多年的時間。
原文鏈接：
https://stanfordmag.org/contents/young-blood-and-the-search-for-biological-immortality
（譯文略有刪減）
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原標題：《年輕的血液與生物的永生》
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