原創 奇點糕 奇點網 來自專輯新冠病毒研究進展

時至今日，全球累計確診新冠肺炎患者已超過1000萬，而且疫情還沒有放慢腳步的趨勢。

上周，牛津大學團隊領銜的RECOVERY試驗數據公布，讓老牌激素地塞米松，成為首個能夠降低新冠肺炎患者死亡率的救命藥[1]。

不過，幾乎與陽性試驗數據同時傳出的消息表明，價格低廉的地塞米松已經面臨供不應求的問題[2]。

近日，武漢大學人民醫院研究團隊給我們帶來了一個好消息：另一類被廣泛使用，且價格低廉的老藥——他汀類藥物，或能大幅降低住院新冠肺炎患者的死亡率。

具體而言，在一項涉及湖北21家醫院13981名新冠肺炎患者的系統回顧性研究中，研究人員將臨床數據做了嚴格配比和校正后發現：使用他汀類藥物的住院患者28天全因死亡率為5.2%，明顯低于非他汀類藥物組9.4%的死亡率，降幅達到45%[3]。

據了解，這也是相關領域迄今最大的回顧性隊列研究之一，它為相關的前瞻性臨床研究提供了重要的依據。相關研究成果發表在著名期刊《細胞代謝》上。

據了解，目前至少已經有7個前瞻性臨床研究在探索他汀類藥物治療新冠肺炎的潛力。

▲ 兩組患者死亡率比較

他汀類藥物作為一線降脂用藥，由于價格低廉在全世界范圍內被廣泛使用。此外，已經有研究發現他汀類藥物對改善病毒性和細菌性肺炎患者的促炎細胞因子釋放和免疫細胞功能具有顯著的保護作用[4，5]。

新冠疫情爆發以來，他汀類藥物的這種強效抗炎和免疫調節作用受到了科學家的廣泛關注，很多科學家也推測他汀類藥物對包括新冠病毒在內的冠狀病毒感染可能有效[6-8]。

盡管如此，還是有很多科學家對他汀類藥物的使用充滿擔心，因為已經有研究表明，他汀類藥物在實驗動物體內會增加病毒受體血管緊張素轉換酶2（ACE2）的表達[9，10]。

不過，此前一項基于154名新冠肺炎患者的研究發現，服用他汀類藥物的患者，比不服用他汀類藥物的臨床結局更好[11]。

基于以上研究背景，武漢大學人民醫院的研究人員認為，迫切需要直接的臨床證據來回答他汀類藥物的使用對住院的新冠肺炎患者是有害還是有益的問題。

▲ 論文首頁截圖

為了解決上述問題，武漢大學人民醫院的研究人員對湖北省21家醫院的13981名新冠肺炎患者進行了系統的回顧性研究。

其中有1219名患者在住院期間使用他汀類藥物，使用阿托伐他汀的患者占83.2%，使用瑞舒伐他汀的患者占15.6%。其余12762人沒有接受他汀類藥物治療。

▲ 研究方法

從兩組患者的基線數據來看，接受他汀治療組年齡較大（66歲對57歲），且慢性病患病率高于未接受他汀類藥物治療組，例如高血壓（81.5%對30.3%）、糖尿病（34%對14.6%）、冠心病（36.3%對5.7%）、腦血管疾病（8.8%對2.3%）、慢性腎臟疾病（5.2%對3.1%）等。

而且胸部CT顯示，與非他汀類藥物組相比，他汀類藥物組的雙側肺部病變更常見（83.7%對89.5%）。

▲ 兩組患者的基本情況

總的來看，在28天的隨訪中，他汀類藥物組的死亡率為5.5%，而非他汀類藥物組的死亡率為6.8%。與未使用他汀類藥物的患者相比，使用他汀類藥物治療的患者具有較低的28天粗死亡率。

為了避免兩組患者基線數據差異對最終結果的影響，研究人員又基于傾向評分匹配模型（PSM）做了分析，經過嚴格配比和校正后，研究人員發現使用他汀類藥物組的28天全因死亡率為5.2%，明顯低于非他汀類藥物組的9.4%。

▲ 兩組患者死亡率比較

在次要結局方面，他汀類藥物組的新冠患者有創機械通氣、進入重癥監護病房，以及急性呼吸窘迫綜合征的發生率也較低。此外，他汀類藥物組患者血液中的炎癥因子（如白介素-1和C反應蛋白等）水平也顯著低于未使用他汀類藥物的患者。

▲ 兩組患者的安全性數據

由于在臨床上他汀類藥物常與血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEi）或血管緊張素II受體阻斷劑（ARBs）一起，用于治療高血壓或心臟病患者。而且ACEi/ARBs與他汀類藥物面臨同樣的問題：提高了ACE2的水平，可能有利于新冠病毒的感染[12]。

對于上面的問題，最近已經有研究表明，與不使用ACEi/ARBs的新冠肺炎患者相比，使用ACEi/ARBs的新冠肺炎患者28天內的死亡風險更低[13]。

那么如果他汀類藥物與ACEi/ARBs聯合使用的話，是否對患者不利呢？武漢大學人民醫院的研究人員在本研究中也探討了這個問題。

在新冠肺炎合并高血壓病的患者群體中，研究人員發現，他汀類藥物與ACEi/ARBs的聯合使用，并沒有增加患者的死亡風險以及其他次要結局的風險。

總的來說，這項大型回顧性研究成果表明，他汀的使用與新冠肺炎住院患者死亡率大幅下降有關。為他汀類藥物或他汀類藥物聯合ACEi/ARBs治療新冠肺炎的前瞻性臨床研究（NCT04407273，NCT04390074和NCT04348695等），提供了有力的證據，也讓我們對那些臨床研究的結果充滿期待。

▲ 新冠病毒（圖源：NIAID-RML）

在研究論文的末尾，作者也指出了本研究的局限性。第一，與其他回顧性研究一樣，本研究只能得出相關性的結論，不能證明他汀類藥物的使用與新冠患者死亡率低有因果關系；第二，本研究雖然采用了多種分析方法，但是仍有可能存在其他的混雜因素影響了研究結果；第三，本研究中患者主要使用的是阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，其他類型他汀的效果不確定；第四，本研究的研究對象是住院的新冠肺炎患者，不能外推到非醫院環境下的新冠肺炎患者。

不過，盡管存在以上諸多限制，這個研究的數據肯定還是為他汀類藥物治療新冠肺炎患者的有效性和安全性提供了有力的支撐。

期待正在進行中的前瞻性臨床研究取得陽性結果。

參考資料：

[1].Horby P, Lim W S, Emberson J, et al. Effect of Dexamethasone in Hospitalized Patients with COVID-19: Preliminary Report[J]. medRxiv, 2020.

[2].https://www.sciencemag.org/news/2020/06/corticosteroid-drug-recently-shown-reduce-coronavirus-death-risk-could-run-out-experts

[3].Zhang X J, Qin J J, Cheng X, et al. In-hospital Use of Statins is Associated with a Reduced Risk of Mortality among Individuals with COVID-19[J]. Cell Metabolism, 2020.

[4].Papazian L, Roch A, Charles P E, et al. Effect of statin therapy on mortality in patients with ventilator-associated pneumonia: a randomized clinical trial[J]. Jama, 2013, 310(16): 1692-1700.

[5].Sapey E, Patel J M, Greenwood H, et al. Simvastatin improves neutrophil function and clinical outcomes in pneumonia. A pilot randomized controlled clinical trial[J]. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2019, 200(10): 1282-1293.

[6].Castiglione V, Chiriacò M, Emdin M, et al. Statin therapy in COVID-19 infection[J]. European Heart Journal—Cardiovascular Pharmacotherapy, 2020.

[7].Dashti‐Khavidaki S, Khalili H. Considerations for statin therapy in patients with COVID‐19[J]. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 2020, 40(5): 484-486.

[8].Fedson D S, Opal S M, Rordam O M. Hiding in plain sight: an approach to treating patients with severe COVID-19 infection[J]. MBio, 2020, 11(2).

[9].Tikoo K, Patel G, Kumar S, et al. Tissue specific up regulation of ACE2 in rabbit model of atherosclerosis by atorvastatin: role of epigenetic histone modifications[J]. Biochemical pharmacology, 2015, 93(3): 343-351.

[10].Shin Y H, Min J J, Lee J H, et al. The effect of fluvastatin on cardiac fibrosis and angiotensin-converting enzyme-2 expression in glucose-controlled diabetic rat hearts[J]. Heart and vessels, 2017, 32(5): 618-627.

[11].De Spiegeleer A, Bronselaer A, Teo J T, et al. The effects of ARBs, ACEIs and statins on clinical outcomes of COVID-19 infection among nursing home residents[J]. medRxiv, 2020.

[12].South A M, Diz D I, Chappell M C. COVID-19, ACE2, and the cardiovascular consequences[J]. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 2020.

[13].Zhang P, Zhu L H, Cai J, et al. Association of inpatient use of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers with mortality among patients with hypertension hospitalized with COVID-19[J]. Circulation research, 2020.

本文作者 | BioTalker

閱讀原文