原創(chuàng) 高麗麗 醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道

餐后高血糖，這樣的血糖怎么降？

餐后高血糖為攝食后1-2h血糖>7.8mmol/L，其與糖尿病微血管與大血管并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險增高相關(guān)、與多項(xiàng)心血管疾病的風(fēng)險因素相關(guān)，是致糖化血紅蛋白（HbA1c）升高的重要原因，也與糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展明顯相關(guān)[1-2]。

胃排空和腸道激素[如腸道胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、膽囊收縮素（CCK）、肽YY等]對餐后血糖的平衡有重要調(diào)節(jié)作用，即胃排空速率過快易致餐后血糖波動，并可能致糖耐量受損、甚至?xí)?dǎo)致糖尿病的發(fā)生，而抑制胃排空可延緩食物中的葡萄糖吸收以降低餐后血糖峰值，有助于糖尿病患者的餐后血糖管理，同時腸道激素可對胃排空速率進(jìn)行調(diào)節(jié)[3]。

此外，餐后高血糖的主要病理生理基礎(chǔ)與第一時相/早相胰島素分泌缺陷、外周組織胰島素敏感性下降、胰高血糖素分泌在進(jìn)餐后不受抑制、餐后肝糖輸出未受抑制相關(guān)[1-2]。

目前降糖藥物主要包括注射類，如胰島素和GLP-1受體激動劑；口服類，如二甲雙胍、α-葡糖苷酶抑制劑、磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類（TZDs）、二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑等[4-5]。

其中以降低餐后血糖為主的降糖藥物包括二甲雙胍、α-葡糖苷酶抑制劑、腸促胰素類藥物（GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑）、胰島素促泌劑（磺脲類藥物、格列奈類藥物）、短效胰島素及速效胰島素類似物[1-3]。

01. 二甲雙胍

二甲雙胍通過減少肝臟葡萄糖的輸出、改善外周胰島素抵抗而降血糖，目前國內(nèi)外糖尿病指南均推薦二甲雙胍為2型糖尿病患者控制高血糖的首選或一線治療藥物，單獨(dú)使用不會引發(fā)低血糖[4-5]。其可抑制腸道葡萄糖的吸收和利用、能增強(qiáng)或刺激GLP-1的分泌、抑制腸內(nèi)膽汁酸的吸收，并與腸道菌群的組成和功能變化有關(guān)[3]。此外，近端腸道輸注二甲雙胍也可顯著延緩胃排空速率，而降低餐后血糖與減少餐后血糖波動[3]。

注意事項(xiàng)：

常見胃腸道不良反應(yīng)如惡心、嘔吐、腹瀉、胃脹、消化不良、腹部不適等，多出現(xiàn)在治療后10周。隨著治療時間延長，大多數(shù)可逐漸耐受或癥狀消失[6]。

老年、衰弱或營養(yǎng)不良、腎上腺和垂體功能低下、酒精中毒者及合用胰島素或胰島素促泌劑更易發(fā)生低血糖[7]。

罕見乳酸性酸中毒，長期使用可能致維生素B12缺乏，尤其是伴有貧血或周圍神經(jīng)病變者[4,6]。

02. α-葡糖苷酶抑制劑

α-葡糖苷酶抑制劑如阿卡波糖可抑制碳水化合物在小腸上部的吸收，起到延緩腸道對葡萄糖等單糖吸收的作用，單獨(dú)使用不會引發(fā)低血糖，并能改善其他降糖藥物的低血糖風(fēng)險[1-2，4-5]。此外，其還可增加GLP-1的分泌和GLP-1介導(dǎo)的胃排空減緩、刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，進(jìn)而減少餐后高血糖癥和血糖波動[3]。

注意事項(xiàng)：

常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)如惡心、腹脹、腹瀉、肛門排氣增多等，小劑量開始、逐漸加量可減少胃腸道不良反應(yīng)[1-2]。

與胰島素、胰島素促泌劑聯(lián)用，有低血糖的風(fēng)險[4]。若出現(xiàn)低血糖時需用口服或靜脈葡萄糖制劑，食用蔗糖或淀粉類食物糾正低血糖的效果差[4]。

禁用于有明顯消化和吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者、患有由于腸脹氣可能惡化的疾患（如嚴(yán)重疝氣、腸梗阻和腸潰瘍）者等[5]。

03. 腸促胰素類藥物

腸促胰素是一種經(jīng)食物刺激后由腸道細(xì)胞分泌入血、可刺激胰島素分泌的激素[8]。腸促胰素類藥物如GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑，通過與特異性受體結(jié)合而發(fā)揮降糖作用[8]。

GLP-1受體激動劑

GLP-1由腸道L細(xì)胞釋放，可通過多種方式調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)。GLP-1受體激動劑通過激活體內(nèi)GLP-1受體發(fā)揮作用，其可促進(jìn)胰島素分泌、提高胰島素敏感性和外周葡萄糖處置、抑制胰高血糖素分泌，并抑制胃排空、增加飽腹感、抑制食欲中樞和減少進(jìn)食量，進(jìn)而降低餐后血糖，還可降低體重、血壓和甘油三酯及有保護(hù)心血管和腎臟的作用，單獨(dú)使用不增加低血糖風(fēng)險[1-2，4，9-11]。

因GLP-1的分泌水平取決于胃排空，進(jìn)食15-30min后GLP-1開始升高，60-90min時達(dá)峰值，且GLP-1對胃排空的抑制作用有快速耐受性，故短效GLP-1受體激動劑如艾塞那肽、利司那肽對餐后血糖的調(diào)控效果更好，長效制劑如利拉魯肽、艾塞那肽周制劑對空腹血糖控制更優(yōu)[3，9]。

注意事項(xiàng)：

常見胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化不良、食欲下降等，呈劑量依賴性，可從小劑量起始、逐漸加量以減少不良反應(yīng)[9]。可能致惡心、厭食等及體重減輕，不適于比較瘦弱者[4]。

有延緩胃排空的作用，可能加重嚴(yán)重胃腸道疾病如炎癥性腸病或胃輕癱者的胃腸道不適，慎用[9]。

禁用于甲狀腺髓樣癌病史或家族史者；2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征者[9]。與胰島素或胰島素促泌劑合用，可增加低血糖的發(fā)生風(fēng)險[1-2]。

DPP-4抑制劑

DPP-4抑制劑通過抑制內(nèi)源性GLP-1的分解、增強(qiáng)GLP-1的活性而降低血糖，降糖療效略弱于GLP-1受體激動劑，其可促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素、抑制胰高血糖素，并通過延緩胃排空降低餐后血糖，單獨(dú)使用不增加低血糖風(fēng)險[1-4，12-14]。因GLP-1的分泌與胃排空相關(guān)，故胃排空速率更快者使用時降糖作用更好[3]。但DPP-4抑制劑本身對胃排空影響較弱，可能與DPP-4抑制劑同時影響其他腸道激素（如肽YY）的代謝有關(guān)[3]。

注意事項(xiàng)：

不良反應(yīng)有腹瀉、頭痛、鼻咽炎、上呼吸道感染、咳嗽、血管神經(jīng)性水腫、超敏反應(yīng)、肝酶升高、淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)降低等[12]，注意心力衰竭住院事件增加[4]。

不推薦用于有胰腺炎病史者[12]。維格列汀不推薦于ALT或AST大于正常上限3倍者[12-13]。

沙格列汀與強(qiáng)效CYP3A4/5抑制劑（如克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、泰利霉素、奈法唑酮、利托那韋、阿扎那韋、沙奎那韋等）合用時，其劑量限制為2.5mg/d[14]。

04. 胰島素促泌劑

胰島素促泌劑包括磺脲類藥物與格列奈類藥物，磺脲類藥物通過促進(jìn)胰島β細(xì)胞釋放胰島素降低血糖，降糖效果較強(qiáng)、與藥物有劑量相關(guān)效應(yīng)，并受胰島β細(xì)胞功能的影響，β細(xì)胞功能殆盡時會有繼發(fā)性藥物失效；格列奈類藥物通過刺激胰島素的早時相分泌而降低餐后血糖[4]。

磺脲類藥物

短效磺脲類藥物如格列吡嗪、格列喹酮通過與胰島β細(xì)胞膜上的磺脲類受體結(jié)合，促進(jìn)胰島素分泌，通過增加體內(nèi)胰島素水平降低血糖。短效制劑作用時間較短、主要降低餐后高血糖，適于以餐后血糖升高為主的糖尿病患者[1-2]。

注意事項(xiàng)：

主要不良反應(yīng)為低血糖和體重增加等[5]。若服藥劑量與飲食量不匹配，會引發(fā)低血糖甚至嚴(yán)重低血糖昏迷[4]。

此外，磺脲類藥物發(fā)生低血糖事件的高危因素有高齡、飲酒、合并肝腎疾病、藥物相互作用等[15]。

禁用于2型糖尿病伴酮癥酸中毒、感染、外傷、重大手術(shù)等應(yīng)激情況，以及嚴(yán)重肝腎功能不全等[5]。

格列奈類藥物

格列奈類藥物降糖機(jī)制類似磺脲類藥物，但起效更快、改善胰島素早相分泌更明顯，主要降低餐后血糖[4]。

注意事項(xiàng)：

主要不良反應(yīng)為低血糖和體重增加等[5]。

在相同降糖效力的前提下，格列奈類藥物低血糖的風(fēng)險較磺酰脲類藥物低[4]。

禁用于2型糖尿病伴酮癥酸中毒、感染、外傷、重大手術(shù)等應(yīng)激情況，嚴(yán)重肝腎功能不全等[5]。

05. 短效胰島素及速效胰島素類似物

短效人胰島素和速效胰島素類似物主要用于控制餐后高血糖。速效胰島素類似物降糖能力與短效人胰島素相當(dāng)，但在模擬生理性胰島素分泌、降低餐后血糖幅度和低血糖風(fēng)險方面優(yōu)于人胰島素[1-2]。預(yù)混胰島素制劑包含一定比例的短效/速效胰島素，也可降低餐后血糖[1-2]。

注意事項(xiàng)：

可引起低血糖，并增加體重[5]。

06. 其他

《胃排空速率變異與血糖調(diào)節(jié)的關(guān)系及基于胃排空速率的降糖策略》（2020年）中指出，Amylin制劑尚未在國內(nèi)上市，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道Amylin是同胰島素共分泌的胰腺激素，通過增加飽腹感而減少食物攝入、減慢胃排空速率、同時抑制胰高血糖素分泌。此外，因氧化應(yīng)激可增加胃收縮而致快速胃排空、控制氧化應(yīng)激和減少胃平滑肌收縮力的藥物可降低平滑肌興奮性，起到延緩胃排空的效果。

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本文首發(fā)丨醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道

本文作者丨高麗麗

本文審核 | 主治醫(yī)生 徐乃佳

責(zé)任編輯丨Amelia

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