原創(chuàng) 懷懷懷瑾 時光派 來自專輯抗衰物質(zhì)

@懷瑾

復(fù)旦藥理學(xué)碩士

朋克養(yǎng)生點讀機

黃酮類化合物具有抗菌、抗氧化、抗炎、模擬熱量限制、延緩免疫衰老等生物效應(yīng)，能夠保護神經(jīng)、抑制腫瘤、防治心血管病，是瓜果蔬菜富含的天然、安全、有效的成分；黃酮類化合物還可以延長多種模式生物壽命，在實驗室中效果喜人，對我們而言，黃酮延壽還有多遠(yuǎn)呢？

01

黃酮類化合物的生物學(xué)效應(yīng)

抗菌

黃酮類化合物具有抗微生物特性，而細(xì)菌減少或殺滅有助于延長蠕蟲壽命[2,14]。此外， 在小鼠和大鼠中顯示，黃酮類化合物影響腸道微生物，這可能有益于宿主，延長宿主壽命[15,16]。

抗氧化

活性氧（ROS）被認(rèn)為是細(xì)胞發(fā)生衰老的重要原因。

1) 黃芩、草豆蔻、紅景天和淫羊藿等中藥中含有的黃酮類可作為優(yōu)良的ROS清除劑，在蠕蟲中已證明黃酮類化合物可以降低氧化應(yīng)激水平[9,17]。

2) 黃酮類化合物不僅能直接阻斷自由基生成，還通過增強內(nèi)源抗氧化酶活性間接清除自由基。

在超氧化物歧化酶SOD缺失的線粒體中，黃酮類化合物不僅不抗氧化，反而造成更大的氧化損傷，說明黃酮化合物自身會誘導(dǎo)輕微的氧化應(yīng)激，激活內(nèi)源抗氧化體系，這可能是(2)的機制[18]。證明該觀點的是槲皮素在低劑量延長蠕蟲壽命，高劑量反而縮短壽命[4,5]。

依賴各種壽命相關(guān)信號發(fā)揮作用

黃酮類發(fā)揮作用需要依靠不同的信號通路，這些通路大多與生物壽命調(diào)控有關(guān)[2,3,6,7,8]。

1) 楊梅素、紫色小麥提取物、可可粉的延壽作用可能依賴于DAF/FOXO信號（一種長壽信號）的實施；

2) 各種類黃酮或提取都必須在胰島素樣生長因子IGF存在下才能延長生物壽命；

3) 槲皮素作用依賴于PI3K（磷酸肌醇激酶）/AKT信號通路的完整性，而兒茶素延壽作用不依賴；

4) 可可粉延壽作用依賴于Sirtuins發(fā)揮功能。

以上研究表明黃酮類大家族的作用機制可能各不相同，是非常復(fù)雜的，我們不能從一個黃酮類物質(zhì)延壽推斷其他黃酮類物質(zhì)延壽；另外，每個個體FOXO、Sirtuins、PI3K/AKT、GH-IGF1軸的活躍度不同，補充同樣的黃酮化合物可能也有不一樣的效果。

熱量限制（CR）效應(yīng)

黃酮類化合物通過與蛋白質(zhì)結(jié)合，并一直某些能量代謝酶來部分模擬熱量限制的效應(yīng)：脂肪酶[20]、α-淀粉酶、α-葡萄糖苷酶[10,21,22]、胰蛋白酶[23]、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白[24,25]等。

1) 槲皮素和淫羊藿苷II都通過模擬熱量限制延長蠕蟲模型壽命[1,3,6]；

2) 在小鼠中，間歇性禁食（CR的一種）輔以藍莓、綠茶、石榴提取物能加倍放大CR益處。

由于模擬CR效應(yīng)，黃酮類化合物可減少暴飲暴食的傷害，這在高糖、高脂生物模型中驗證[19]。

抗炎

炎癥，尤其是慢性的炎癥，是伴隨衰老發(fā)生的普遍現(xiàn)象，反過來對衰老有加速作用，所以抗炎在某種程度說也能抗衰老。老年人血清中的炎癥因子升高，和冠心病、糖尿病、神經(jīng)退行疾病的發(fā)病有關(guān)。

黃酮類化合物顯著降低衰老小鼠模型的中樞炎癥，改善小鼠記憶力，有延緩衰老作用；黃岑通過抑制氧化損傷也能達到抗炎的作用。

延緩免疫衰老

研究顯示，黃酮類化合物改善衰老生物免疫器官萎縮，促進免疫細(xì)胞的增殖分化，增強胞內(nèi)抗氧化能力，綜合提高機體免疫功能。

02

黃酮類化合物的功能

保護神經(jīng)

流行病學(xué)報道多食瓜果蔬菜與更低的癡呆發(fā)病率有關(guān)，這引起人們對黃酮保護神經(jīng)的機制的關(guān)心。

黃酮化合物的神經(jīng)保護機制為：抑制神經(jīng)發(fā)炎，改善神經(jīng)可塑性，增加神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的交流，改善營養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞的腦血管。

圖-黃酮類化合物的神經(jīng)保護機制

抗腫瘤

各方“神藥”、好的活性成分不一定能殺死癌細(xì)胞，但一定得具備抗腫瘤活性！黃酮類化合物也不例外地，被研究發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤效應(yīng)（原理上講是的）。

黃酮類化合物抗腫瘤的功能來源于對細(xì)胞周期、炎癥、DNA損傷的抑制作用。

1) 通過MAPK信號下調(diào)抑制細(xì)胞周期，更慢的周期意味著更少出錯，概率上降低癌變風(fēng)險；

2) 通過COX-2/PGE信號下調(diào)抑制炎癥因子分泌；

3) 通過清除活性氧ROS，減少DNA受損，降低細(xì)胞突變風(fēng)險。

心血管益處

心血管裨益是黃酮被廣為流傳、津津樂道的效應(yīng)，黃酮通過全面改變代謝、消化、肌肉、內(nèi)分泌等因素，最終達到整體保護心血管的作用，機制如下：????

03

黃酮類化合物人類試驗

黃酮類化合物因為廣泛存在于瓜果蔬菜，且作為添加劑添于保健品、食品、藥品中，要獲得一些人類研究數(shù)據(jù)相對輕松容易；花色素類、兒茶素類有大量人類實驗（包括流行病學(xué)和臨床研究）結(jié)果支持“黃酮類有益健康”這一觀點，以下是部分代表性人類實驗研究證據(jù)。

注意，人類實驗?zāi)壳安⑽吹贸觥包S酮類化合物可以延壽”這一結(jié)論，以上的功效并不能直接推斷可以延壽。

04

黃酮類化合物能否延長壽命？

圖-黃酮類化合物和延壽相關(guān)的生物效應(yīng)

黃酮化合物能延壽，不過延長的是低等生物的壽命，距離得出“延長人體壽命”這種結(jié)論還很遠(yuǎn)。

低等生物的一些研究

線蟲、果蠅的延壽研究加起來過百，可在附-2中查閱。

關(guān)于黃酮類延壽的討論

黃酮類化合物延長模式生物壽命的試驗不勝枚舉，但在哺乳動物（小鼠）中有陽性結(jié)果的屈指可數(shù)，大多數(shù)黃酮類化合物都無法延長小鼠壽命，如下表：????

表-嚙齒動物延壽試驗

我們看到當(dāng)實驗進行到嚙齒動物身上時，很多想當(dāng)然有效的“長壽藥”就沒效了——這和動物越高等，調(diào)節(jié)壽命的信號網(wǎng)越復(fù)雜有關(guān)。光是“小鼠層面黃酮不起作用”這個現(xiàn)象，學(xué)者們就總結(jié)不少原因：劑量、膳食，小鼠品種、性別，小鼠某些基因的基因型等……更別說對猴子或人打包票“有效”了，“吃槲皮素”這種單一因素能扭轉(zhuǎn)蟲子的一生，于我們而言卻并不足以叫板天命。[10-13,26-27]

05

無需跟風(fēng)，保持樂觀

對于未來的黃酮類化合物抗衰老研究，我的觀點是：類似于《自然·通訊》的研究論文將繼續(xù)層出不窮，我們無需跟風(fēng)，這篇文章得到的結(jié)果也僅僅是蠕蟲、果蠅的壽命被延長，到小鼠身上效果就打折為“抗心臟衰老”了（文章Doi：10.1038/s41467-019-08555-w）。

很多人看到槲皮素在小鼠身上無法延壽，驚呼“我被騙了，槲皮素沒用”，2018另一篇爆款論文讓我們有理由繼續(xù)樂觀。該研究將槲皮素與血癌藥物達沙替尼合用，顯著改善了組織細(xì)胞衰老的小鼠的生命質(zhì)量，這告訴我們：別怕單一“神藥”不起效，多“藥”聯(lián)用或是未來抗衰主導(dǎo)。

小結(jié)

黃酮類化合物具有抗癌、保護神經(jīng)、保護心血管和抗衰老的功效，其功能涉及清除自由基、炎癥通路調(diào)控、能量感受通路調(diào)控、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)等多種復(fù)雜機制，目前看來“黃酮類化合物有益健康”是可信的。由于黃酮類物質(zhì)分布非常廣泛，其在藥品、化妝品及保健品中具有廣闊的市場前景，對其深度開發(fā)與利用具有非常重要的意義。

雖然目前在實驗中黃酮類物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)可以延長壽命，但是黃酮類是否在人體發(fā)揮同樣作用還不得而知。我們也應(yīng)該明白，在動物身上的實驗結(jié)果可以幫助我們進一步了解哪些蛋白質(zhì)或信號通路受到了黃酮類物質(zhì)的影響，從而為將來開發(fā)作用于不同分子靶點來達到抗衰老的作用提供思路。

參考文獻

1. Saul N, Pietsch K, Menzel R et al. (2009) Catechin induced longevity in C. elegans: from key regulator genes to disposable soma. Mech Ageing Dev 130, 477–486.

2. Saul N, Pietsch K, Sturzenbaum SR et al. (2011) Diversity of polyphenol action in Caenorhabditis elegans: between toxicity and longevity. J Nat Prod 74, 1713–1720.

3. Pietsch K, Saul N, Menzel R et al. (2009) Quercetin mediated lifespan extension in Caenorhabditis elegans is modulated by age-1, daf-2, sek-1 and unc-43. Biogerontology 10, 565–578.

4. Duenas M, Surco-Laos F, Gonzalez-Manzano S et al. (2013) Deglycosylation is a key step in biotransformation and lifespan effects of quercetin-3-O-glucoside in Caenorhabditis elegans. Pharmacol Res 76, 41–48.

5. Pietsch K, Saul N, Chakrabarti S et al. (2011) Hormetins, antioxidants and prooxidants: defining quercetin-, caffeic acid- and rosmarinic acid-mediated life extension in C. elegans. Biogerontology 12, 329–347.

6. Cai WJ, Huang JH, Zhang SQ et al. (2011) Icariin and its derivative icariside II extend healthspan via insulin/IGF-1 pathway in C. elegans. PLoS ONE 6, e28835.

7. Buchter C, Ackermann D, Havermann S et al. (2013) Myricetin-mediated lifespan extension in Caenorhabditis elegans is modulated by DAF-16. Int J Mol Sci 14, 11895–11914.

8. Martorell P, Forment JV, de Llanos R et al. (2011) Use of Saccharomyces cerevisiae and Caenorhabditis elegans as model organisms to study the effect of cocoa polyphenols in the resistance to oxidative stress. J Agric Food Chem 59, 2077–2085.

9. Wei CC, Yu CW, Yen PL et al. (2014) Antioxidant activ- ity, delayed aging, and reduced amyloid-beta toxicity of methanol extracts of tea seed pomace from Camellia tenui- folia. J Agric Food Chem 62, 10701–10707.

10. Wagner AE, Piegholdt S, Rabe D et al. (2015) Epigallocatechin gallate affects glucose metabolism and increases fitness and lifespan in Drosophila melanogaster. Oncotarget 6, 30568–30578.

11. Kitani K, Osawa T & Yokozawa T (2007) The effects of tetrahydrocurcumin and green tea polyphenol on the sur- vival of male C57BL/6 mice. Biogerontology 8, 567–573.

12. Strong R, Miller RA, Astle CM et al. (2013) Evaluation of resveratrol, green tea extract, curcumin, oxaloacetic acid, and medium-chain triglyceride oil on life span of genetically heterogeneous mice. J Gerontol Ser a - Biol Sci Med Sci 68, 6–16.

13. Spindler SR, Mote PL, Flegal JM et al. (2013) Influence on longevity of blueberry, cinnamon, green and black tea, pomegranate, sesame, curcumin, morin, pycnogenol, quercetin, and taxifolin fed iso-calorically to long-lived, F1 hybrid mice. Rejuven Res 16, 143–151.

14. Kim HI, Kim JA, Choi EJ et al. (2015) In vitro and in vivo antimicrobial efficacy of natural plant-derived compounds against Vibrio cholerae of O1 El Tor Inaba serotype. Biosci Biotechnol Biochem 79, 475–483.

15. Massot-Cladera M, Abril-Gil M, Torres S et al. (2014) Impact of cocoa polyphenol extracts on the immune sys- tem and microbiota in two strains of young rats. Br J Nutr 112, 1944–1954.

16. Anhe FF, Roy D, Pilon G et al. (2015) A polyphenol-rich cranberry extract protects from diet-induced obesity, insu- lin resistance and intestinal inflammation in association with increased Akkermansia spp. population in the gut microbiota of mice. Gut 64, 872–883.

17. Fitzenberger E, Deusing DJ, Marx C et al. (2014) The polyphenol quercetin protects the mev-1 mutant of Caenorhabditis elegans from glucose-induced reduction of survival under heat-stress depending on SIR-2.1, DAF-12, and proteasomal activity. Mol Nutr Food Res 58, 984–994.

18. Schulz TJ, Zarse K, Voigt A et al. (2007) Glucose restric- tion extends Caenorhabditis elegans life span by inducing mitochondrial respiration and increasing oxidative stress. Cell Metab 6, 280–293.

19. Deusing DJ, Winter S, Kler A et al. (2015) A catechin- enriched green tea extract prevents glucose-induced sur- vival reduction in Caenorhabditis elegans through sir-2.1 and uba-1 dependent hormesis. Fitoterapia 102, 163–170.

20. Buchholz T & Melzig MF (2015) Polyphenolic com- pounds as pancreatic lipase inhibitors. Planta Med 81, 771–783.

21. Ong KC & Khoo HE (1997) Biological effects of myrice- tin. Gen Pharmacol 29, 121–126.

22. Wang H, Du YJ & Song HC (2010) Alpha-glucosidase and alpha-amylase inhibitory activities of guava leaves. Food Chemistry 123, 6–13.

23. Shahwar D, Raza MA & Atta Ur R (2013) Identification of flavonoids with trypsin inhibitory activity extracted from orange peel and green tea leaves. J Sci Food Agric 93, 1420–1426.

24. Noteborn HP, Jansen E, Benito S et al. (1997) Oral ab- sorption and metabolism of quercetin and sugar- conjugated derivatives in specific transport systems. Cancer Lett 114, 175–177.

25. Ader P, Block M, Pietzsch S et al. (2001) Interaction of quercetin glucosides with the intestinal sodium/glucose co-transporter (SGLT-1). Cancer Lett 162, 175–180.

26. Baur JA, Pearson KJ, Price NL et al. (2006) Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet. Nature 444, 337–342.

27. Miller RA, Harrison DE, Astle CM et al. (2011) Rapamycin, but not resveratrol or simvastatin, extends life span of genetically heterogeneous mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 66, 191–201.

28. 未標(biāo)注參考均來自：Rodriguez-Mateos, A., et al., Bioavailability, bioactivity and impact on health of dietary flavonoids and related compounds: an update. Arch Toxicol, 2014. 88(10): p. 1803-53.

原標(biāo)題：《科學(xué)證明黃酮類可延長壽命,對于人類而言,長生不老還有多遠(yuǎn)》

閱讀原文