【編者按】

大至藍鯨，小至病毒，生物的世界，可謂千差萬別。但無論形態多么豐富，生命的奧秘卻藏在蛋白質之中——它們好比構筑生命大廈的磚石，決定著生命可能具有的生物功能。要探究蛋白質結構，這就進入了微觀的世界，是對納米級別世界的窺探。1納米相當于把一根頭發絲切成5萬份。要看清蛋白質結構，必須有“火眼金睛”。

中國在蛋白質領域曾有杰出建樹。上世紀70年代初期，中科院物理所、中科院生物物理所、上海生化所、北京大學化學系、北京大學生物系共同組成的“北京胰島素結構研究組”測定了亞洲第一個蛋白質晶體結構——豬胰島素三方二鋅晶體結構，這是中國結構生物學歷史發展的起點。

歷經跌宕起伏，50年過去后，中國的結構生物學家再次站上國際科研隊伍的前列，試圖在近原子分辨率下探索生命的奧秘。在最近向世界級高水平之巔發起的攀登中，清華大學結構生物學高精尖創新中心（下稱“高精尖中心”）無疑是最耀眼的一支隊伍。

該中心于2015年在北京市高等學校高精尖創新中心建設計劃下應運而生，但該中心的力量積累則需要再往前推進20年。現年75歲的中國科學院院士、中國冷凍電鏡先行者隋森芳即是早期最重要的力量之一，至今依然在該中心從事科學研究，并培育出不少當下的中堅力量。

近日，澎湃新聞（www.kxwhcb.com）記者來到清華大學，專訪了清華大學生命科學學院院長、結構生物學高精尖創新中心執行主任王宏偉教授，清華大學醫學院教授、結構生物學高精尖創新中心副主任李海濤，清華大學生命科學研究員、結構生物學高精尖創新中心PI李雪明，清華大學生命科學研究員張強鋒，去年剛從清華大學生命科學學院博士畢業、新晉“世界最具潛力女科學家獎獲得者”白蕊。通過這五位和高精尖中心深度交集的科學家向讀者展現出：伴隨著該中心的發展壯大，近幾年來中國結構生物學如何再次站上世界前列。

小時候的“好奇寶寶”，長大后真的會成為“科學家”嗎？27歲的新晉“世界最具潛力女科學家”得主白蕊認為：如果在追尋夢想的道路上足夠專注，那可能就會夢想成真。

2014年，聽了著名結構生物學家施一公的一場講座，讓彼時才21歲的白蕊“看到了”真正的科研，決定“非施老師實驗室不進”；2015年，在清華大學暑期夏令營的研究生選拔中“被考官問懵，沒能過”，當年9月奮力抓住推免機會最終如愿；4年博士生涯期間，在頂級學術期刊《科學》（Science）、《細胞》（Cell）共發表8篇論文，獲得“史上最重要、最振奮人心的剪接體結構之一”……

近日，在接受澎湃新聞記者（www.kxwhcb.com）采訪時，白蕊談起自己的科研歷程時已輕松愉快，凝練出的只有兩個關鍵詞：“堅持”和“不服氣”。

“我覺得機會還是自己爭取來的，很多想進施老師實驗室的人可能會擔心自己不夠厲害，但我想堅持是對的，要敢于邁出步子，中間也沒有放棄。做任何事情都是這樣，哪怕中間有一絲要放棄的想法，就會導致很多事十有八九堅持不下來。”

清華大學畢業后，白蕊選擇去成立不久的西湖大學繼續博士后工作，依然追隨導師施一公。提及國內博士生畢業后的主流之路——出國深造，白蕊表示她“也糾結過，但這里更適合我現在想做的課題。”

“花為什么在春天開放，葉子為什么在秋天枯萎”

如何走上科研之路？對大部分人來說，可能是學習生涯一步步走下來的選擇，但白蕊很早就瞄準了方向。

“小時候我對一些現象很感興趣，就會去問長輩，但他們都沒有辦法回答，然后自己經常翻翻科普類的書，學到一些有趣的知識。”回憶起小時候讓長輩們不知從何作答的問題，白蕊說，“那些問題看上去挺簡單，但其實到了大學才開始用專業的知識從科學的角度去解答，比如為什么鳥可以飛我不可以飛？為什么花在春天開放、葉子在秋天枯萎？”

貫穿整個初中和高中階段，白蕊喜愛生物這門學科，并且有著優越感。“高中時候是生物課代表，覺得自己生物這門課非常突出，平常也會在課前給其他同學講題。也有很多同學來找我問生物方面的問題，給他們講的時候就感覺自己很擅長這門學科。”

但高中時期的生物老師并不贊成自己的這位得意門生在生物這條路上走得太遠。高中生物老師給出的理由是大部分人都能理解的：“對將來找一份好工作不利”。

高中生物老師自己就是生物學碩士，面對熱愛生物的白蕊，她不得不提前透露科研的“真相”：枯燥無聊。

“老師覺得我喜歡生物全憑高中那些有趣的問題，但是真正研究起來有天壤之別。如果我不是真正的喜歡，她覺得我很難堅持下來。”

即使在填高考志愿的最后關頭，老師還在試圖阻止相勸。但白蕊說，“我在高中時已經堅定了一定要學生物。”

2011年，白蕊進入武漢大學生命科學學院生物學基地班，在接下來的兩年多時間里，高中生物老師說過的話開始慢慢被驗證。“剛上本科的時候有點失望，覺得不像高中那么有趣了，本科才是生物學入門階段，要學所有7個基礎性的大方向，而且很少有計算的東西，感覺真的成了一個純文科的東西。”

大二，白蕊開始進入實驗室做分子生物學實驗，“開始學一些微觀的東西，這個時候覺得又是另一片天地，更為深入地理解到底是什么在維持生命。”但當時整天忙于提純蛋白質的白蕊開始有了新的困惑，“自己做的事情和解決疾病有什么關系？”

回憶起那段時期，白蕊坦言，“好像我和周圍的同學都挺迷失，感覺自己想做的和目前在做的完全不一樣，有很大的落差，但這可能是入門階段都有的困惑。”

時至今日，挑戰過世界級科研難題的白蕊明白，“像我現在做的這個課題也是一樣，它和很多疾病相關，但要想找到最終的治療方案，其實還是很難。”

“必須去施老師的課題組”

施一公對白蕊的影響，不僅因為他是白蕊的導師。

“大三的時候，施老師在武大做了一場講座，當時就被吸引了，感覺之前從來沒有那樣的格局、眼界，也沒有感受到過科研之美。但是施老師把他對科研的熱愛和理解、他的科學格局，還有他認為的科學之美，基本上都跟我們講了，當時覺得這可能才是科研的樣子。”自此，白蕊心里有了一個明確的方向——必須要去施一公課題組。

然而，想去施一公實驗室的優秀學生眾多，門檻并不好跨。白蕊回憶說“進得挺不順利的。”

2014年，白蕊參加了多家高校和研究所的暑期夏令營面試，清華大學是其中之一。“清華是最晚面試的，我前面報的都已經面試完并拿到了錄取通知，所以就覺得清華的面試應該也沒有問題。”本科專業排名第一的白蕊對進入清華志在必得。

“我把所有其他的錄取名額都退回去了，清華面試之前其實我手里什么都沒有了，抱著一定要通過的心態去面試的。”然而面試的第一道題就把她“問懵”，導致整場表現不佳。

但得知沒有通過，白蕊并不服氣，“我覺得那場面試并不能代表我真正的實力，我還繼續找施老師希望暑假能在他實驗室做畢業設計。”白蕊在當年4月就開始郵件聯系施一公，但施一公并沒有破例，堅持“過了面試再說”。2014年的9月，白蕊還有一次機會——推免面試。

“感覺跟這個實驗室（編注：施一公的實驗室）杠上了，必須得過。”白蕊在接下來的暑假返回武漢大學，重新鞏固知識。也正是此前的失利讓她意識到，“學習的目的不是考試，而是學以致用。”在接下來的推免面試之前，白蕊已下定決定，“如果再不過，考也得考上。”

帶著前一次的陰影，白蕊參加了清華的推免面試，雖然緊張所幸整個過程非常順利。“但當時有老師突然問我，你成績這么好為什么暑假沒來面試，我當時想我該不該說，然后就說了我當時沒過，當時五位老師都笑了。”

那年的“十一”假期，白蕊在忐忑不安的等待中度過。“后來終于知道自己成績還挺高的，這才放下心來。”通過后的白蕊充滿期待地繼續郵件聯系施一公，“想去那里做畢業設計，我每周發一封郵件，連發了三封。我們老師都來建議我要不要換個實驗室，不回郵件可能就是代表不收了。”

就在第三封郵件發出去兩天之后，施一公的回信最終讓白蕊“前途明朗”，“那時候還挺得意的，周圍的同學也都很羨慕這個機會。”

“要做世界級的難題”

2015年秋季，白蕊開啟清華直博生涯。半年不到的時間，白蕊適應了實驗室的節奏，成為課題組的骨干成員，承擔“難啃”的課題。彼時，施一公課題組正在研究世界級的難題——RNA剪接體（spliceosome）。

1977年，科學家們首次發現來自于腺病毒的mRNA與其對應的DNA轉錄模板并不能形成連續的雜交雙鏈，而是在雜交雙鏈的不同位置伸出了環狀的DNA單鏈。這個重大發現表明：遺傳信息從DNA傳遞到mRNA上并不只是通過轉錄，還需要pre-mRNA剪接來進一步完成“無效”遺傳信息的去除與有效遺傳信息的拼接。

“無效”的遺傳信息不具有翻譯功能，被稱為內含子，而可以被核糖體翻譯的有效遺傳信息叫做外顯子。內含子被去除、外顯子被連接這一過程即為RNA剪接。白蕊將RNA剪接比作“拍電影”，“電影取素材并不是一個連續的過程，基因組也是不連續的，它的有效基因組被隔開。而不同剪輯會帶來不同的電影結局，RNA剪接也是完成了這樣的‘剪輯過程’，不同的剪接會導致不一樣的蛋白表達，執行著可能完全不同的生命活動。”

“RNA剪接極大程度地豐富了人類蛋白質組的多樣性。”RNA剪接普遍存在于真核生物中，隨著物種的進化，含有內含子的基因數量增加，發生RNA剪接的頻率也相應增高，使得一個基因編碼多個蛋白質成為可能。

以往的研究表明，30%的人類遺傳紊亂以及多種癌癥均與某些基因的錯誤剪接、剪接體蛋白組分的突變以及剪接體的錯誤調控有關。對于剪接體以及RNA剪接通路上各復合物結構的研究，是真核生物生命活動最基礎的研究工作之一，也是當今世界最富有挑戰性、最亟待解決的課題之一。

RNA剪接的化學本質是兩步轉酯反應，而負責執行RNA剪接這一化學反應的是細胞核內一個巨大且高度動態變化的分子機器——剪接體。“我們首先想搞清楚這個RNA剪接到底是怎么發生的？因為研究認為是有一個大分子機器來執行這個過程，叫剪接體，但剪接體到底如何完成剪和拼的過程？我們一直努力去捕獲不同狀態的剪接體，它完成這個過程至少有10個不同的基本狀態。”

這是一個復雜的課題。“參與RNA剪接的蛋白可能有上百個，這是一個非常龐大的分子機器，如果能把它從體內給純化出來，然后還保持它良好的性質，還要處于不同的狀態，其實難度是非常大的。”白蕊表示，“當時這樣的課題我根本不敢想，知道自己可能要參與這個課題時還是挺緊張的，覺得自己可能不夠格。”

但施一公激勵課題組成員：要做就做世界難題。“施老師告訴我們，作為清華人，要敢想、更敢做這種世界級難題，如果連這勇氣都沒有，那為什么要來清華？”

回首四年博士生涯，白蕊感悟“人的因素占主導。”

白蕊首先提及個人基礎知識的儲備。“這很重要，因為你有這些知識儲備，做課題的時候遇到問題會迅速聯想到可能是某個原因，可能需要那樣改，但如果你沒有這部分知識，你遇到一個問題可能就很難想到解決方法，甚至根本不知道錯在哪里。”

其次，白蕊提到對實驗細節的把握。“施老師就經常強調細節決定成敗，做生物學試驗確實這樣，一個小細節可能會導致兩種結果，這種細節保證實驗的可重復性，人的不經意間的操作失誤會導致結果出很大問題，這時候你再回去找原因，很難而且極其浪費時間，課題被搶發的概率就更大了。”

最后，她談到個人對課題的理解。“遇到困難之后如何往下做？需要你用自己的邏輯思維去探究問題、解決問題。這也是施老師經常訓練我們的一方面，他覺得博士應該具備解決課題中各種突發問題的能力，這是一個科研工作者必備的能力，也是一個博士生應有的水平。”

成就感和自信正是在這樣的磨煉中產生，“只有你的方案才能解決問題的時候，你就會覺得自己怎么這么厲害。”當然，白蕊認為，最重要的科研品質依然是“堅持”。

2019年7月，白蕊用四年時間完成博士學業，提前畢業，獲得清華大學優秀畢業論文、清華大學優秀畢業生和北京市優秀畢業生等榮譽。而通過三年多的工作，白蕊發表了8篇高水平科研論文，其中5篇發表于《科學》、3篇發表于《細胞》，被引用600余次。她還是2018年清華大學研究生特等獎學金獲得者，入選由中國科協評選的2018年度“未來女科學家計劃”全國5人名單，并獲得國家獎學金兩次、“未來學者”獎學金等殊榮。

而在博士畢業之前的2019年3月，白蕊在在清華期間的最后一項成果發表于《細胞》，其和師姐萬蕊雪為共同第一作者，揭示了剪接體第一步剪接反應前的瞬變狀態——催化激活剪接體（catalytically activated spliceosome）4個不同構象的高分辨率三維結構，這是RNA剪接循環中最后一個未被解析的基本狀態。

至此，施一公團隊成為世界上首個、也是唯一一個成功捕獲并解析了RNA剪接過程中所有完全組裝剪接體高分辨率三維結構系列成果的團隊。該研究團隊在酵母中一共解析了10個不同狀態的剪接體高分辨的三維結構，成果全部發表于國際頂級期刊《科學》和《細胞》。

“這種非常基礎的研究對于科學界來說是非常重要的， RNA剪接是最基本的生命活動之一，對RNA剪接的研究，能夠讓我們更加深入理解基因與生命活動的關系。”

白蕊認為，“我們現在已經可以把RNA剪接從頭到尾串在一起，從分子層面去解釋它的工作機理，但是怎么用來制藥還有一段路要走。但我們的近原子分辨率結構為藥物設計提供了非常好的模型，可能會為相關疾病的治療提供一個方案。”

“糾結過要不要出國深造，但這里更適合我的課題”

從清華博士畢業后，白蕊選擇赴備受矚目的西湖大學做博士后。這里有她的老搭檔——師姐萬蕊雪，也有熟悉的導師施一公。

提及博士畢業后的選擇，白蕊提到，無論身在國內還是國外，她的師兄師姐們大部分都還在繼續做科研，“基本上都很熱衷科研，可能跟施老師平時的鼓勵很有關系，他們也都還在做比較難的課題。”

而對于選擇西湖大學，白蕊的思考顯然非常清晰，“一方面西湖大學的平臺是非常先進的，非常利于我們的研究。另外RNA剪接這個課題，雖然我解析了大部分的疑問，但是產生了新的疑問，感覺越做越感興趣，問題也會越多，所以決定還是在施老師組里再做下去，施老師在剪接體的結構生物學研究來說是國際領先的，這里更適合我去探究這方面的問題。”

當然，白蕊對是否赴國外深造并非沒有過糾結。“其實我跟施老師和很多其他老師都探討過要不要出國的問題，我每次出去開會的時候就覺得自己應該出國，想去體驗一下國外的科研氛圍。”

最終，父母對其遠行的擔憂和中國目前在結構生物學領域的優勢讓她留下，“如果想做結構生物學，可能沒太必要去國外，國內已經很先進，所以我覺得不一定要出國，要找到一個適合自己展開課題工作的平臺。”

今年年初，作為西湖大學博士后，白蕊獲得了第22屆“世界最具潛力女科學家獎”。該獎項由歐萊雅-聯合國教科文組織于2015年設立，白蕊是第3位獲得“世界最具潛力女科學家獎”的中國女科學家。“聽到消息之后還挺開心的，至少感覺自己做的這些研究工作以及自己對這個工作的付出獲得了認可。”

盡管27歲時在頂級學術期刊論文和學術榮譽上已收獲頗豐，白蕊談起她心目中的榜樣時仍像早年一般：“當然是施老師，達到他那樣的高度太難了，但我會努力按他的要求去做難的世界級課題。”