【編者按】

大至藍鯨，小至病毒，生物的世界，可謂千差萬別。但無論形態(tài)多么豐富，生命的奧秘卻藏在蛋白質(zhì)之中——它們好比構(gòu)筑生命大廈的磚石，決定著生命可能具有的生物功能。要探究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，這就進入了微觀的世界，是對納米級別世界的窺探。1納米相當(dāng)于把一根頭發(fā)絲切成5萬份。要看清蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，必須有“火眼金睛”。

中國在蛋白質(zhì)領(lǐng)域曾有杰出建樹。上世紀70年代初期，中科院物理所、中科院生物物理所、上海生化所、北京大學(xué)化學(xué)系、北京大學(xué)生物系共同組成的“北京胰島素結(jié)構(gòu)研究組”測定了亞洲第一個蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)——豬胰島素三方二鋅晶體結(jié)構(gòu)，這是中國結(jié)構(gòu)生物學(xué)歷史發(fā)展的起點。

歷經(jīng)跌宕起伏，50年過去后，中國的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家再次站上國際科研隊伍的前列，試圖在近原子分辨率下探索生命的奧秘。在最近向世界級高水平之巔發(fā)起的攀登中，清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心（下稱“高精尖中心”）無疑是最耀眼的一支隊伍。

該中心于2015年在北京市高等學(xué)校高精尖創(chuàng)新中心建設(shè)計劃下應(yīng)運而生，但該中心的力量積累則需要再往前推進20年。現(xiàn)年75歲的中國科學(xué)院院士、中國冷凍電鏡先行者隋森芳即是早期最重要的力量之一，至今依然在該中心從事科學(xué)研究，并培育出不少當(dāng)下的中堅力量。

近日，澎湃新聞（www.kxwhcb.com）記者來到清華大學(xué)，專訪了清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長、結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心執(zhí)行主任王宏偉教授，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心副主任李海濤，清華大學(xué)生命科學(xué)研究員、結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心PI李雪明，清華大學(xué)生命科學(xué)研究員張強鋒，去年剛從清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士畢業(yè)、新晉“世界最具潛力女科學(xué)家獎獲得者”白蕊。通過這五位和高精尖中心深度交集的科學(xué)家向讀者展現(xiàn)出：伴隨著該中心的發(fā)展壯大，近幾年來中國結(jié)構(gòu)生物學(xué)如何再次站上世界前列。

“就結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域來說，清華結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心經(jīng)過這5年的發(fā)展，在國際上的影響力應(yīng)當(dāng)說是名列前茅的。具體排名可能也沒有太大意義，但是我們的隊伍很年輕、很有活力、也很有競爭力，培養(yǎng)出來的學(xué)生的基礎(chǔ)知識、實驗技能、科研能力都非常扎實，這些都是得到世界公認的。”

近日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長、高精尖中心執(zhí)行主任王宏偉在接受澎湃新聞記者（www.kxwhcb.com）專訪時如此總結(jié)眼下的高精尖中心。王宏偉1992年考入清華大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)系，本科畢業(yè)后在清華大學(xué)繼續(xù)師從中國冷凍電鏡先行者隋森芳從事冷凍電鏡的相關(guān)研究。博士畢業(yè)后前往美國，在勞倫斯伯克利國家實驗室、耶魯大學(xué)輾轉(zhuǎn)10年后，最終于2011年加入清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院。

彼時國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究(北京)設(shè)施的籌建是王宏偉回到清華的契機。2009年，尚在耶魯大學(xué)分子生物物理與生物化學(xué)系擔(dān)任助理教授的王宏偉在回母校清華大學(xué)訪問之際，隋森芳和剛回到清華不久的施一公向他提起了國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究(北京)設(shè)施籌建的計劃，該設(shè)施將以冷凍電鏡為主。抉擇2年之后，王宏偉最終回歸，“從1996年讀博士開始到2011年，十幾年的時間我一直從事這個領(lǐng)域的研究，而且那時候冷凍電鏡技術(shù)正在向前發(fā)展，從我們領(lǐng)域來講，有機會建設(shè)這樣一個大規(guī)模的設(shè)施，不是那么容易，人一輩子也許只能碰到這么一次，所以覺得還挺有吸引力的。”

國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究(北京)設(shè)施是“十一五”、“十二五”期間重點建設(shè)的國家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施，于2012年下半年正式啟動。其中，以電鏡為主的復(fù)合結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)組解析系統(tǒng)及功能蛋白質(zhì)組研究系統(tǒng)的部分設(shè)施由清華大學(xué)負責(zé)實施，冷凍電子顯微學(xué)系統(tǒng)是其中的核心設(shè)施。該設(shè)施籌建之際，高精尖中心尚未醞釀。

王宏偉回到清華之后，陸續(xù)有更多結(jié)構(gòu)生物學(xué)及冷凍電鏡領(lǐng)域的優(yōu)秀且心懷理想的一批科學(xué)家加入進來，這支不斷壯大的隊伍最終創(chuàng)造了中國結(jié)構(gòu)生物學(xué)基礎(chǔ)研究持續(xù)數(shù)年的高產(chǎn)高質(zhì)量現(xiàn)象。

然而，高精尖中心如何在未來保持先進性？這是一個屬于“高手”的困擾。“未來的科學(xué)研究希望能出現(xiàn)更加原創(chuàng)性、更加顛覆性的發(fā)現(xiàn)，包括理論和概念的建立、開創(chuàng)性的方法學(xué)研究，我們要更加注重在這方面做出一些更重要的發(fā)現(xiàn)。”王宏偉期待依托冷凍電鏡更多重大的科學(xué)問題將得以解答，甚至發(fā)現(xiàn)一些此前從未認知到的生命現(xiàn)象。

2011年，37歲的王宏偉全職回到清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，“我回來的一個主要任務(wù)就是牽頭清華大學(xué)冷凍電鏡設(shè)施的建設(shè)。”國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究(北京)設(shè)施正式啟動之后，王宏偉開始負責(zé)冷凍電鏡儀器設(shè)備的采購、調(diào)試、安裝，以及同時進行招兵買馬。2016年，其接替施一公擔(dān)任清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長。王宏偉曾獲2018年“談家楨生命科學(xué)創(chuàng)新獎”、2019年首屆“科學(xué)探索獎”。

王宏偉自身主要研究方向包括：更高效、更高分辨率的冷凍電鏡方法學(xué)開發(fā)；核酸質(zhì)量控制的分子機制和調(diào)控；細胞骨架和生物膜系統(tǒng)的協(xié)調(diào)機制。主要成果包括利用球差矯正冷凍電鏡和電壓相位板技術(shù)在過焦狀態(tài)下解析至近原子分辨率蛋白結(jié)構(gòu)、分子量52千道爾頓的鏈霉親和素蛋白的3.2埃分辨率冷凍電鏡單顆粒三維重構(gòu)、設(shè)計開發(fā)一種新型功能化石墨烯電鏡支撐膜用于冷凍電鏡高分辨率三維結(jié)構(gòu)解析等。

雛形

生命活動的關(guān)鍵密碼在于核酸和蛋白質(zhì)，核酸攜帶著遺傳物質(zhì)，蛋白質(zhì)則是生命活動的主要執(zhí)行者，異常的蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)很可能導(dǎo)致其生物活性的降低、喪失，甚至?xí)?dǎo)致疾病。而圍繞蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)解析則始于近80年前，X射線晶體學(xué)、核磁共振波譜學(xué)（NMR）曾是兩大主要技術(shù)手段。

結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)家具體做什么工作？在最新的新冠疫情科研攻關(guān)中其實就有很多這些學(xué)者的身影。以高精尖創(chuàng)新中心王新泉教授為例，長期從事晶體解析的他在疫情暴發(fā)之后即和清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授團隊合作，他們針對新冠病毒的首個重要研究成果即解析了病毒刺突蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBD）與人受體蛋白ACE2復(fù)合物2.45埃的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，準確定位了病毒RBD和受體ACE2的相互作用位點，揭示了受體ACE2特異性介導(dǎo)新冠病毒細胞侵染的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。這項研究為治療性抗體藥物開發(fā)以及疫苗的設(shè)計奠定了堅實的基礎(chǔ)，3月30日，頂級學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）在線發(fā)表了該成果。

這只是他們眾多重要成果之一，而時間再倒回9年，清華大學(xué)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家力量才開始真正匯集。2011年4月，清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心正式成立，時任清華大學(xué)校長顧秉林和時任清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長施一公共同為中心揭牌。這實際上是后來高精尖中心的雛形。

2008年，41歲的施一公辭去美國普林斯頓大學(xué)終身教授的職位回國發(fā)展，第二年9月，清華大學(xué)正式成立生命科學(xué)學(xué)院，施一公任首任院長。作為世界級的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家，施一公回到清華后壯大學(xué)校的結(jié)構(gòu)生物學(xué)是必然事件。“從那時候開始準備建設(shè)結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心，招募一些年輕的科學(xué)家，然而從某種意義上來說，清華的結(jié)構(gòu)生物學(xué)并不是只從2008年開始”。

王宏偉細數(shù)了幾位早期代表性人物。其博士期間的導(dǎo)師隋森芳是中國冷凍電鏡的先行者，1989年，44歲的隋森芳回國開啟他在清華生物科學(xué)與技術(shù)系的工作，從事電子顯微鏡結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究。7年之后，已在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）上首先發(fā)表了艾滋病毒基質(zhì)蛋白SIV-MA晶體結(jié)構(gòu)的饒子和從英國牛津大學(xué)回歸，同樣加入了清華生物科學(xué)與技術(shù)系。

“那個時候清華大學(xué)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)已經(jīng)開始做了。”王宏偉回憶當(dāng)時的情形，“那時國內(nèi)的科研條件，尤其是硬件設(shè)施跟國外比還是有很大的差距，但是他們把一些新的方向和新的理念開始做起來了。”

2000年之后，曾經(jīng)在普林斯頓大學(xué)施一公實驗室從事博士后工作的吳嘉煒（現(xiàn)蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部特聘教授）、顏寧（2017年赴普林斯頓大學(xué)，為該校分子生物學(xué)系首位雪莉?蒂爾曼（Shirley M. Tilghman）終身講席教授）分別在2003年、2007年回到清華。

隨著2008年施一公的回歸，且隨后引入了王新泉、李海濤、楊茂君等數(shù)位從事結(jié)構(gòu)生物學(xué)的專家后，“清華做結(jié)構(gòu)生物學(xué)的人更多了，然后就建立了清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心。”

而到2015年的時候，清華從事結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究的PI總數(shù)達到了十多位，包括王宏偉在內(nèi)。“當(dāng)時無論從已經(jīng)發(fā)表的科研成果方面來講，還是從整體的體量上來看，包括從事這方面工作的研究生、博士后、工作人員，都已經(jīng)形成了比較大的規(guī)模。”也正是持續(xù)發(fā)展的規(guī)模對資源、人才等提出進一步要求，“我們面臨一些瓶頸。”

恰好在那一年，北京市教育委員會提出北京高等學(xué)校高精尖創(chuàng)新中心建設(shè)計劃。王宏偉對當(dāng)時這項計劃的理解為，“北京市希望通過提供一些科研經(jīng)費來支持各個領(lǐng)域能夠達到國際頂尖水平的科學(xué)研究中心，然后希望這些中心在有了這種支持后可以從全世界引進一些高水平專家，不管是頂尖的科學(xué)家，還是青年科學(xué)家。”他認為，這些目標剛好與清華的結(jié)構(gòu)生物學(xué)需要進一步發(fā)展的契機結(jié)合了起來。

最終在2015年10月，北京成立首批13個高校高精尖創(chuàng)新中心。這批創(chuàng)新中心在經(jīng)費使用、評估方式上較以往有較大改變。按照計劃，北京市市財政持續(xù)穩(wěn)定地對中心進行滾動支持，5年為一周期，每年給予每中心5000萬元至1億元的經(jīng)費投入，高校擁有較大自主權(quán)。原則上不低于70%的經(jīng)費用于聘任國內(nèi)外高端人才（其中，不低于50％的經(jīng)費要用于引進國際頂尖創(chuàng)新人才，不低于20％的經(jīng)費要用于引進京外人才。）

清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心作為首批13個北京市高校高精尖創(chuàng)新中心之一，以清華大學(xué)為依托和牽頭單位，與北京工業(yè)大學(xué)共建，中心首任主任為施一公。“雖然我們前期做的不錯，從2000年開始到2015年這十幾年的時間里，清華的結(jié)構(gòu)生物學(xué)在國內(nèi)頗有影響，在國際上也已經(jīng)嶄露頭角，但是需要進一步提升。”王宏偉認為，高精尖中心的設(shè)立對清華結(jié)構(gòu)生物學(xué)發(fā)展而言是一個至關(guān)重要的后續(xù)支撐。

布局

現(xiàn)在談高精尖中心，已經(jīng)離不開討論冷凍電鏡，尤其是在2015年之后。

冷凍電子顯微鏡（Cryo-EM），即在低溫下使用透射電子顯微鏡對冷凍固定在玻璃態(tài)冰中的生物大分子進行成像，然后應(yīng)用計算機對圖像進行處理和計算，最終重構(gòu)生物大分子的三維結(jié)構(gòu)。具體操作時，先將樣品冷凍起來然后保持低溫放進顯微鏡，高度相干的電子作為光源從上面照下來，透過樣品和附近的冰層，受到散射。再利用探測器和投射系統(tǒng)把散射信號成像記錄下來，最后進行信號處理，得到樣品結(jié)構(gòu)。

回顧冷凍電鏡的歷史，上世紀七八十年代，歐洲、美國的一些實驗室開始逐漸拼湊齊了技術(shù)鏈。對結(jié)構(gòu)生物學(xué)家而言，他們對冷凍電鏡這一技術(shù)手段從質(zhì)疑、觀望，最終走向擁抱。但對更多人來說，冷凍電鏡是一個新名詞，2017年的諾貝爾獎是大多數(shù)人了解冷凍電鏡的開端。

2017年10月4日17時45分許，瑞典皇家科學(xué)院在斯德哥爾摩宣布將2017年度諾貝爾化學(xué)獎授予英國劍橋大學(xué)科學(xué)家理查德·亨德森（Richard Henderson）、美國哥倫比亞大學(xué)科學(xué)家約阿基姆·弗蘭克（Joachim Frank）、瑞士洛桑大學(xué)科學(xué)家雅克·迪波什（Jacques Dubochet），以表彰他們發(fā)展了冷凍電子顯微鏡技術(shù)，以很高的分辨率確定了溶液里的生物分子的結(jié)構(gòu)。這是冷凍電鏡領(lǐng)域的高光時刻之一。

在1975年之際，當(dāng)時距離電子顯微鏡誕生已有40年左右時間，其應(yīng)用在“死”物質(zhì)里如火如荼，在生物學(xué)領(lǐng)域卻被普遍認為“不適用”。強電子束、真空腔，這些環(huán)境使得生物樣品注定被破壞。但亨德森在細菌視紫紅質(zhì)（bR，能吸收光能）上的嘗試，證明了電子顯微鏡在生物領(lǐng)域的適用性。

亨德森將未脫離細胞膜的細菌視紫紅質(zhì)直接放置在電子顯微鏡下進行觀察，借助表面覆蓋的葡萄糖防止真空干涸，并采用強度更低的電子束流，得出細菌視紫紅質(zhì)在細胞膜上是規(guī)整排列且朝向一致。之后，在劍橋大學(xué)MRC分子生物學(xué)實驗室Aron Klug等人提出的三維重構(gòu)技術(shù)的基礎(chǔ)上，亨德森和同事獲得了細菌視紫紅質(zhì)較為粗糙的三維立體結(jié)構(gòu)圖像。

這也是歷史上第一張膜蛋白領(lǐng)域的三維結(jié)構(gòu)，分辨率達到7埃（?），相當(dāng)于0.7納米，而1納米的直觀感受相當(dāng)于把一根頭發(fā)絲切成5萬份。這已經(jīng)是當(dāng)時電子顯微鏡獲得的歷史最佳蛋白圖像。當(dāng)然，亨德森對此并不滿意，他的目標是分辨率達到3埃左右，這一清晰水平才能和此前的X射線晶體學(xué)成像大致相當(dāng)。

弗蘭克則是冷凍電鏡單顆粒分析的鼻祖，耗費十余年時間完成單顆粒三維重構(gòu)算法及軟件Spider，他的圖形擬合程序被認為是冷凍電鏡發(fā)展的基礎(chǔ)。弗蘭克也是高精尖中心的學(xué)術(shù)顧問。

迪波什的重要貢獻則是在真空環(huán)境下使生物分子保持自然形狀，畢竟亨德森在細菌視紫紅質(zhì)成像時使用的葡萄糖保護樣品的方法并不普遍適用。迪波什得出的方法是對生物樣品進行玻璃態(tài)冰化（vitrifying water），最終于1982年，他開發(fā)出真正成熟可用的快速投入冷凍制樣技術(shù)制作不形成冰晶體的玻璃態(tài)冰包埋樣品。1984年，迪波什首次發(fā)布不同病毒的結(jié)構(gòu)圖像。

當(dāng)然，冷凍電鏡時代的真正來臨，還得益于樣品制備技術(shù)、新一代電子探測器發(fā)明、軟件算法優(yōu)化等多方面技術(shù)的進步。2013年，加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）程亦凡和David Julius 的研究組用冷凍電鏡首次得到膜蛋白TRPV1 的3.4 埃接近原子級別高分辨率三維結(jié)構(gòu)，這一結(jié)果被視為具有里程碑意義。

王宏偉形容2013年之后的冷凍電鏡為“異軍突起”，“ 在2014年前后冷凍電鏡在方法學(xué)上有重大突破，使得在短短的一兩年的時間里冷凍電鏡技術(shù)異軍突起，引起了全世界所有結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的重視，大家都意識到了冷凍電鏡是至關(guān)重要的。”而彼時，結(jié)構(gòu)生物學(xué)界面臨整體轉(zhuǎn)型，在此之前結(jié)構(gòu)生物學(xué)主要是以X射線線晶體學(xué)研究為主。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析崛起于1960年代，X射線晶體學(xué)則是最早用于結(jié)構(gòu)解析的實驗方法之一，這一方法的關(guān)鍵步驟之一是，為獲得可供X射線衍射的單晶，需要將純化后的生物樣品進行晶體生長。而現(xiàn)實情況卻是，目前很多復(fù)雜的大分子物質(zhì)難以獲得晶體。另一種主要手段是核磁共振，該手段能解析在溶液狀態(tài)下的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，因此被認為比晶體結(jié)構(gòu)更能夠描述生物大分子在細胞內(nèi)的真實結(jié)構(gòu)，并且能獲得氫原子的結(jié)構(gòu)位置，缺點則在于蛋白質(zhì)在溶液中往往結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定而難得獲取穩(wěn)定的信號。

冷凍電鏡技術(shù)的強大在于其突破此前數(shù)百年科學(xué)家們的研究極限。2015年，《自然》旗下子刊《自然-方法學(xué)》（Nature Methods）將冷凍電鏡技術(shù)評為年度最受關(guān)注的技術(shù)。2017年，諾貝爾獎官方稱其為“使得生物化學(xué)進入一個新時代”的技術(shù)。2017年5月，已經(jīng)是國內(nèi)冷凍電鏡應(yīng)用領(lǐng)域領(lǐng)軍人物的施一公曾表示，冷凍電鏡的發(fā)展像是一場猛烈的革命，“就目前發(fā)展前景來看，冷凍電鏡技術(shù)是可與測序技術(shù)、質(zhì)譜技術(shù)相提并論的第三大技術(shù)！”在冷凍電鏡技術(shù)臻于成熟之前，施一公也是致力于借助X射線晶體學(xué)手段解析生物分子結(jié)構(gòu)。

而在王宏偉看來，清華的優(yōu)勢在于提前布局了冷凍電鏡。2009年8月25日上午，清華大學(xué)醫(yī)研院—FEI電子顯微鏡合作簽字儀式暨亞洲首臺Titan Krios冷凍電鏡安裝落成儀式在醫(yī)學(xué)科學(xué)樓舉行，時任生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)研究院副院長施一公在合作協(xié)議上簽字。FEI TITAN KRIOS 300千伏透射電鏡是世界上最先進的高分辨場發(fā)射冷凍透射電鏡，彼時在世界范圍內(nèi)安裝完成不超過5臺。

這第一臺設(shè)備實際上對吸引高端人才起到了很好作用，“包括我本人回來也是受此影響，也因為有了第一臺設(shè)備，后來在國家蛋白質(zhì)設(shè)施建設(shè)的時候自然而然就以冷凍電鏡為主去發(fā)展。”

評價當(dāng)時這一舉措，王宏偉表示，“應(yīng)該是非常有勇氣，我想也體現(xiàn)了清華整個結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的高瞻遠矚。當(dāng)然，大家也沒想到很快就證明了當(dāng)時所做的決定是多么正確。”

前有多位長期從事冷凍電鏡相關(guān)研究的人才累積，加之隨后國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究設(shè)施北京基地的啟動，到2015年的時候，清華已經(jīng)采購了重要的大型冷凍電鏡設(shè)備，從硬件上來說裝備已經(jīng)比較齊全。“清華當(dāng)時高端（300KV）的冷凍電鏡有三臺，數(shù)量在當(dāng)時是全球第一，這件事情的國際影響力在當(dāng)時也是非常大的。”

王宏偉認為，2015年，也就是技術(shù)完全發(fā)展起來之后，清華已經(jīng)占了很大的先機。截至目前，清華大學(xué)已有四臺高端冷凍電鏡，此外還有四臺中低端冷凍電鏡。

豐收

實際上，在2014年左右，高精尖中心原本借助X射線晶體學(xué)手段研究的多位研究者紛紛轉(zhuǎn)向使用冷凍電鏡技術(shù)手段，清華的生物結(jié)構(gòu)解析也相繼取得突破性成果。

高精尖中心的一份數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，中心人員以第一和通訊作者身份累計在國際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》、《自然》、《細胞》發(fā)表論文57篇，研究工作涉及諸多現(xiàn)代結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的前沿研究問題：包括：RNA剪接體、植物抗病小體、線粒體超級復(fù)合物、組蛋白修飾、離子通道等，這些研究成果均在生命科學(xué)領(lǐng)域具有重大意義。

其中，施一公的剪接體相關(guān)研究榮獲2015年度“中國十大科技進展”、楊茂君的線粒體呼吸鏈超級復(fù)合物相關(guān)研究獲得2016年度“中國生命科學(xué)十大進展”。近兩年，隋森芳合作破解的硅藻光合膜蛋白超分子結(jié)構(gòu)和功能之謎，對于理解光合生物捕光系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能具有重大啟示意義。柴繼杰主導(dǎo)的植物抗病小體的結(jié)構(gòu)與功能研究，被譽為植物免疫領(lǐng)域的里程碑事件。這兩項研究皆被評選為2019年度“中國生命科學(xué)十大進展”。

此外，高精尖中心在開發(fā)原創(chuàng)技術(shù)與方法方面，也已經(jīng)產(chǎn)生很強的國際影響力。其中，在冷凍電子顯微學(xué)的方法和技術(shù)開發(fā)、原創(chuàng)科學(xué)成果基礎(chǔ)上的轉(zhuǎn)化與應(yīng)用方面，建設(shè)了包括李雪明研究組開發(fā)的THUNDER軟件系統(tǒng)、VR結(jié)構(gòu)生物學(xué)應(yīng)用平臺等。例如，陳春來團隊開發(fā)的應(yīng)用于新型單分子熒光顯微鏡的設(shè)計和生產(chǎn)已獲批知識產(chǎn)權(quán)；張強鋒團隊從事的人工智能生物學(xué)研究獲得“2019年度中國生物信息學(xué)十大算法和工具”；其團隊的RNA結(jié)構(gòu)新技術(shù)和功能關(guān)系研究獲得“2019年度中國生物信息學(xué)十大進展”；王宏偉團隊與北京大學(xué)彭海琳團隊合作開發(fā)的功能化單晶石墨烯新型電鏡載網(wǎng)，有效提高了樣品制備過程的可重復(fù)性，助力高分辨率生物大分子的結(jié)構(gòu)解析。

經(jīng)過五年建設(shè)，目前該中心有25位常駐學(xué)術(shù)帶頭人、14位合作學(xué)術(shù)帶頭人、3位國際學(xué)者，包括諾貝爾獎得主在內(nèi)的11位國際學(xué)術(shù)顧問，30位跨學(xué)科項目合作研究人員，93位博士后和273位博士研究生。特別值得一提的是，具有博士生導(dǎo)師資格的獨立實驗室負責(zé)人（PI）的平均年齡只有40歲左右。

談及目前高精尖中心的影響力，王宏偉反復(fù)提到，這份影響力不止在于國內(nèi)，更在于國際舞臺。

從冷凍電鏡布局方面來說，清華的大體量設(shè)備讓此前在結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域更具優(yōu)勢的國際團隊望塵莫及。“英國、美國、德國、日本，這些國家的學(xué)者突然間意識到他們在設(shè)施上落后于中國。因為清華在有了三臺高端設(shè)施之后的幾年里，連續(xù)在冷凍電鏡領(lǐng)域發(fā)表了多項高水平科學(xué)研究成果，從數(shù)目和質(zhì)量上明顯優(yōu)于其他的國際團隊。”正因如此，2016年開始，美國、英國、德國等國家紛紛提出建國家中心，參考中國模式把幾臺高端冷凍電鏡集中起來運作。

“實際上清華的冷凍電鏡設(shè)施在國際上起到了很大的引領(lǐng)作用，大家看到，清華不但有這個設(shè)施，而且還運行得很好，然后很快就做出了很多重要的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，解決了很多科學(xué)問題，很多以前想象不到的結(jié)構(gòu)清華都解析出來了，這個在國際上確實產(chǎn)生了很大影響。”

這種國際影響力還體現(xiàn)在來自國際團隊的學(xué)術(shù)認可。王宏偉提到，過去這一兩年里，很多人都主動與其聯(lián)系，希望推薦高精尖中心的博士研究生前往對方實驗室做博士后，他自己則也收到越來越多的申請，很多國外的博士生想到這里來做博士后。

同時，申請PI的人也越來越多。“現(xiàn)在已經(jīng)到了我們開始挑選（人才）的程度，如果說5年前，或者更遠來說10年前，那時候我們還沒有太大的選擇余地，但現(xiàn)在我們已經(jīng)不只關(guān)注申請者在發(fā)表論文方面的表現(xiàn)，還要關(guān)注這個人整體素質(zhì)及各方面潛力。”王宏偉表示，“就結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域來講，清華的結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心經(jīng)過這5年的發(fā)展，在國際上的影響力應(yīng)當(dāng)說是前幾名。”尤其是，整體隊伍的年輕活力、競爭力，培養(yǎng)出來的學(xué)生的基礎(chǔ)知識、實驗技能、科研能力都非常扎實，“這些是得到世界公認的。”

總結(jié)過往，王宏偉認為，過去的十幾年里清華的結(jié)構(gòu)生物學(xué)發(fā)展打下了非常好的基礎(chǔ)，“高精尖中心的支持讓我們整個水平上了一個臺階，我們下面在考慮如何一方面能夠保持這樣的先進性，另外一方面我們還要再上一個臺階。”他提到未來工作的關(guān)鍵詞是“原創(chuàng)性”和“顛覆性”。

王宏偉以高精尖中心目前已經(jīng)在做的一些科學(xué)問題為例來進一步強調(diào)，“我們現(xiàn)在很愿意支持這樣一些研究，比如，之前有人想過，卻從來沒有人做過，但將來可能會是一個全新的領(lǐng)域。我們鼓勵從頭開始，當(dāng)然最后它能不能‘生根發(fā)芽’，我們不知道，但是我們希望能夠存在很多這樣的可能性。”

在中心自身向前發(fā)展之外，未來還可能肩負更多使命。“實際上我們現(xiàn)在越來越意識到，從某個層面來講，結(jié)構(gòu)生物學(xué)其實更像是一種科學(xué)研究的方法和手段，依托于我們結(jié)構(gòu)生物學(xué)這種非常領(lǐng)先的狀態(tài)，可以把清華的整體生物學(xué)科向前帶動。”

而在這個方向上近年來已有所行動，高精尖中心的研究人員和清華大學(xué)甚至校外的其他研究團隊保持著越來越密切的合作。“如果把結(jié)構(gòu)生物學(xué)和不同領(lǐng)域的科學(xué)問題結(jié)合到一起來做的話，其實可以提供更多解答，尤其對于機制的了解非常關(guān)鍵，也可能會有很多新的概念從這里突破出來。”

未來

2009年清華大學(xué)第一臺高端冷凍電鏡落成之際，此舉不可謂不大膽。然而，2015年之后，這種“大膽”在國內(nèi)被接二連三復(fù)制。

據(jù)王宏偉了解，截至目前，國內(nèi)已經(jīng)投入使用的高端冷凍電鏡可能接近30臺，另外還有部分已經(jīng)采購但尚未安裝到位的，可能還有十幾臺，“我估計未來的兩三年國內(nèi)投入使用的設(shè)備可能會達到四五十臺的規(guī)模。”

而國內(nèi)冷凍電鏡的購買熱潮，背后基本源于一種說法，即“冷凍電鏡+清華大學(xué)=CNS”，這對很多高校和科研單位而言，無疑是巨大的吸引力。盡管建設(shè)一個冷凍電鏡平臺需要付出昂貴的經(jīng)濟代價，一套標準配備往往耗資逾億元。

如何看待這種熱潮？王宏偉認為有其合理性，但也同時充滿不確定性。

“大家意識到，我們在短短十年不到的時間里就發(fā)展到這樣的一個水平，所以大家后來都在以清華模式為標準來建設(shè)冷凍電鏡平臺，國內(nèi)的很多高校自然也想要建設(shè)。”但目前遍地開花的結(jié)果會是什么？“國內(nèi)一下購買了很多設(shè)施，尤其是過去這兩年，地方政府、學(xué)校紛紛出資支持建設(shè)冷凍電鏡平臺。未來會有怎樣的發(fā)展？目前還很難說。”

王宏偉坦言，首先儀器設(shè)備很貴，但價錢還是次要因素，最重要的這是一種很復(fù)雜的高精尖儀器。“這樣的設(shè)備不是說你花錢買來裝上就能用，它畢竟不是像電腦一樣的成熟設(shè)備，除了儀器本身，還需要一些非常有經(jīng)驗的高水平技術(shù)人員去運行、維護、調(diào)試，以及做一些更新的方法學(xué)推進，這方面目前是最缺的。”

正如在采訪過程中王宏偉提及，高精尖中心這五年來的發(fā)展離不開一位重要人物——蛋白質(zhì)冷凍電鏡平臺主管雷建林博士。雷建林從上世紀90年代中期開始以電鏡為主要手段開展工作，2000年轉(zhuǎn)向冷凍電鏡領(lǐng)域，曾跟隨冷凍電鏡的先驅(qū)、單顆粒算法的首創(chuàng)和實現(xiàn)者Joachim Frank教授（前述諾貝爾獎獲得者之一）進行冷凍電鏡的技術(shù)研發(fā)工作。2008年中開始協(xié)助清華大學(xué)購置亞洲第一臺Titan Krios冷凍電鏡，同年11月回國任籌建的清華大學(xué)冷凍電鏡平臺主管。

“現(xiàn)在，在世界范圍內(nèi)，我認為他是冷凍電鏡這種高端設(shè)施運行、維護和方法開發(fā)的一個非常好的專家，應(yīng)該是最有經(jīng)驗的，過去這5年，清華的冷凍電鏡設(shè)施始終保持在一個國際領(lǐng)先水平，他發(fā)揮了非常重要的作用。”

王宏偉借此強調(diào)，“國內(nèi)購買這么多設(shè)備將來能不能充分利用起來，我覺得最重要的還是要看運行管理設(shè)備的人員。如果隊伍強有力，我相信設(shè)備一定會得到很好的利用，如果隊伍不行，那可能最后還是會有問題。”

值得注意的是，當(dāng)其他科研單位的冷凍電鏡尚在起步之際，高精尖中心的團隊已將眼光放得更遠。王宏偉等人認為，未來冷凍電鏡的戰(zhàn)場不應(yīng)僅限于科研，更應(yīng)在于新藥開發(fā)等應(yīng)用領(lǐng)域。

就在2017年，水木未來（北京）科技有限公司（下稱“水木未來”）在北京成立，這家專注于臨床前新藥研發(fā)加速服務(wù)的平臺型公司由王宏偉團隊基于結(jié)構(gòu)生物學(xué)和高性能計算相關(guān)技術(shù)孵化而來，高精尖中心的王宏偉、李雪明、張強鋒、雷建林均擔(dān)任這家公司的科學(xué)顧問。

成立當(dāng)年，北京市科委、清華大學(xué)、賽默飛公司三方合作，共建冷凍電鏡與藥物發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新中心，由水木未來負責(zé)運行。據(jù)悉，該公司獲得了北京市政府給予的初期儀器設(shè)備支持，目前也已完成了天使輪融資，獲得由高榕資本、普華資本、薄荷天使基金共同投資數(shù)千萬人民幣。

對于創(chuàng)立這家公司的初衷，王宏偉解釋，“過去這兩年，我們把清華冷凍電鏡領(lǐng)域積累的經(jīng)驗和能力實現(xiàn)商業(yè)轉(zhuǎn)化，隨著冷凍電鏡技術(shù)的發(fā)展，技術(shù)水平越來越完善，市場上的需求也越來越大，尤其是生物制藥企業(yè)對冷凍電鏡的需求明顯比以前更大。在市場需求這么大的情況下，我們需要一個平臺，可以把技術(shù)不只更好地服務(wù)于學(xué)校基礎(chǔ)研究的需求，還服務(wù)于社會上工業(yè)界的新藥研發(fā)需求。”

王宏偉認為，這是整個冷凍電鏡以及結(jié)構(gòu)生物學(xué)很重要的發(fā)展方向。“它不只是作為基礎(chǔ)研究的一個很重要的工具，現(xiàn)在也已經(jīng)成為藥物研發(fā)的一個很重要平臺，甚至可能會改變新藥研發(fā)的模式。”他同時表示，這一步清華做的依舊是領(lǐng)先的，國際上類似商業(yè)化冷凍電鏡平臺還很少，“我們在亞洲是第一家，這也是清華結(jié)構(gòu)生物學(xué)能力的一個體現(xiàn)。”

而這是王宏偉在9年前回國之際沒有設(shè)想到的場景。