ASCO腎癌及前列腺癌進展，李長嶺教授幫你理清

2020-06-18 14:21

來源：澎湃新聞·澎湃號·湃客

原創 Summer Days 醫學界腫瘤頻道

李長嶺教授全方位分析腎癌免疫治療進展、前列腺癌新型特異標志物等熱點話題！

一年一度的全球腫瘤界盛會——美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會已舉辦完畢，但討論仍在繼續。為了讓臨床醫生更快、更好地了解泌尿及男性生殖系統惡性腫瘤領域的新研究、新技術、新理念，“醫學界”特邀中國醫學科院腫瘤醫院泌尿外科主任醫師、中國抗癌協會（CACA）泌尿男生殖系統腫瘤專業委員會候任主任委員李長嶺教授對本屆ASCO年會上該領域的熱點研究、治療現狀等相關問題進行全方位解答和分析。

晚期腎癌：

從靶向治療時代進入免疫治療時代

這次ASCO腎和膀胱腫瘤的口頭報告專場中，我們看到了眾多免疫治療應用于腎癌的研究，其中不少是聯合治療。李長嶺教授為我們深入解讀了腎癌免疫治療的研究進展和未來挑戰。

摘要5001是關于帕博利珠單抗+阿昔單抗相比較舒尼替尼對于晚期腎癌一線治療的最新分析，該研究支持在未經治療的進展期透明細胞腎癌中帕博利珠單抗+阿昔單抗可作為標準方案。

摘要5005則提出了進展期腎癌中納武利尤單抗（NIVO）+Ipilimumab（IPI）的優化治療方案，其結論為不推薦NIVO應用后根據患者反應添加IPI的方案。單獨使用NIVO治療的部分患者可以在1年內維持持久反應，目前不建議在沒有毒性的情況下提前停用NIVO。

圖1 研究主要結果

摘要5006是針對NIVO+IPI聯合挽救性治療應用于未經治療晚期腎癌的II期研究，結論表明：NIVO方案可作為一線治療方案，尤其是對IPI和酪氨酸激酶抑制劑（TKI）反應不良的患者，也包括國際轉移性腎細胞癌數據庫聯盟（IMDC）預后好的患者，或者有輔助性治療潛力的患者。NIVO+IPI聯合應用優于NIVO單藥，尤其是針對IMDC預后中等或差和有肉瘤分化的患者。

摘要5007指出NIVO+IPI在難治性晚期局部進展腎癌的治療中，對于之前應用免疫檢查點抑制劑進展，包括之前曾接受多種治療方案的患者可產生持續反應且副反應可控。

李長嶺教授點評

上述研究一方面揭示出，目前晚期腎癌總體上從靶向治療時代進入了免疫治療時代，大量研究對免疫治療聯合應用以及免疫聯合靶向治療的應用進行了探索。不少免疫治療相關報道提示目前晚期腎癌的免疫治療效果不盡人意，多個臨床試驗在探索優化二線治療，并總結失敗經驗以謀求更有效的治療手段。

但是，這些數據都來自國外，國內目前批準用于免疫治療的藥物還不多。隨著國內外新藥未來在我國的批準上市，結合我們擁有的大量病例，將有利于開展相關臨床研究。希望今后我們的數據和研究可以更多出現在ASCO大會上，發出中國的好聲音。

PSMA：

前列腺癌診斷和治療的新型標志物和靶向治療藥物

前列腺特異性膜抗原（PSMA）在大多數前列腺癌病灶中高表達，因而成為前列腺癌診斷和治療的新型標志物。PSMA在我國前列腺癌領域的應用現狀如何？相關技術的應用前景又是怎樣呢？先來看看相關研究。

摘要5500提出了一種新的治療方案TheraP：即放射性標記物镥進行PSMA標記（LuPSMA）治療方案。研究比較了該方案和固定多年的二線治療方案——卡巴他賽在多西他賽一線治療后進展的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的療效。此項研究為首次報道，其結果表明LuPSMA的PSA50-RR高于卡巴他賽，且副反應更小，為mCRPC治療提供了新思路。

摘要5501著眼于PSMA靶向成像技術18F-DCFPyL-PET/CT對生化復發（BCR）前列腺癌患者的治療影響，結果表明PyL-PET/CT可在前列腺特異性抗原（PSA）水平較低的生化復發患者中使用，并定位較小的隱匿性病灶，對于外科治療或放療有導向性作用。

摘要5502評價了使用放射性元素68Ga進行PSMA標記用于根治性前列腺癌切除術和盆腔淋巴結清掃術的準確性。研究選擇考慮有淋巴結轉移或局部進展的高危病人入組，比較治療后影像學和病理學的敏感性和特異性。

結果顯示：在接受前列腺癌根治術（RP）和盆腔淋巴結清掃（PLND）的中至高危前列腺癌患者中，68Ga-PSMA-11 PET檢測到盆腔淋巴結轉移的敏感性為0.40，特異性為0.95；陽性預測值和陰性預測值分別為0.75、0.81。PSA指標越高，檢測方法的敏感性越高，當淋巴結病變大于4mm，敏感性、特異性皆較高。

圖2 敏感性與特異性結果

李長嶺教授點評

上述研究都圍繞PSMA應用于前列腺癌轉移病灶的診斷與治療這一熱點問題展開。PSMA能夠在前列腺癌轉移灶上高表達，包括骨、軟組織、淋巴結等，利用放射性元素標記PSMA來提高診斷的特異性與敏感性以及治療前列腺癌轉移灶的靶向治療，其應用前景非常廣闊。目前國內同位素標記的PSMA PET/CT應用還不是特別普及，這方面有待提高。

另一個應用方向就是針對前列腺癌的分期。現在通常使用CT和MR結合PSA綜合考慮疾病是局限的、局部進展還是轉移的，但這些檢查的敏感性與特異性都遠低于同位素標記的PSMA PET/CT。因此，這項技術可能會重新定義我們的傳統分期，帶來全新的重新分期！

新型內分泌治療藥物未來可期

雄激素剝奪治療（ADT）是前列腺癌領域的重要治療方法。本次大會上有幾項涉及該領域的重要研究，李長嶺教授對這些研究進行了深入解讀。

摘要5503是一項關于高危局限性前列腺癌在前列腺切除根治術之前進行強力ADT新輔助治療的II期臨床試驗。研究入組118例GLeason評分≥4+3，PSA＞20ng/ml或前列腺MRI顯示為T3，淋巴結＜20mm的患者，利用阿比特龍+潑尼松+阿帕魯胺+亮丙瑞林（APAL）或阿比特龍+潑尼松+亮丙瑞林（APL）分別對患者進行6個周期（28天×6）的ADT，然后行根治術，術后測定其病理完全緩解（pCR）率和微小殘留病變（MRD，腫瘤≤5mm）發生率。

結果表明，對于高危前列腺癌患者采取新輔助激素治療后再進行根治術，可在21％的患者中產生良好的病理反應（pCR和MRD≤5mm）。治療組之間的病理反應相似。

表1 研究主要結果

摘要5505摒棄了易產生心血管疾病等副作用的傳統內分泌治療方案，采用了新型的內分泌治療，包括阿比特龍、阿帕魯胺（APA）等藥物，比較了晚期前列腺患者治療中應用阿比特龍+潑尼松（AAP）、APA單藥與AAP+APA治療療效。

結果顯示：AAP+ADT和APA+AAP組在PSA反應方面表現出很高的有效性。第25周，所有治療組都可達到影像學疾病非進展控制以及PSA下降≥80％；單獨用APA治療毒性較小。因此，使用APA+AAP和APA單藥是可行且有效的。

摘要5602即HERO III期臨床試驗是關于口服Relugolix（一種口服GnRH受體拮抗劑）與亮丙瑞林治療晚期前列腺癌的結果比較。結果顯示Relugolix優于亮丙瑞林，主要優勢為拮抗劑的應用可使患者迅速達到去勢水平；而亮丙瑞林作為一種激動劑，患者用藥4周后雄激素水平先升高再降低。停藥90天后Relugolix組患者睪酮恢復比例高于亮丙瑞林。

表2 研究主要結果

摘要5515是關于PROSPER研究的最終總生存（OS）數據報道，探討了恩扎盧胺（ENZA）在非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）患者中的療效。結果顯示，NM-CRPC患者在ENZA治療后可顯著降低27%的死亡風險，表明ENZA+ADT能夠改善PSA迅速升高的NM-CRPC患者的OS。

李長嶺教授點評

傳統內分泌治療實際上是存在一些問題的，治療方案和副作用也飽受爭議。新型內分泌治療藥物特別是阿比特龍和阿帕魯胺出現后，三大指南都將阿比特龍作為前列腺癌患者的一線治療用藥。由此可見，新型內分泌治療藥物的出現改變了內分泌治療現狀。

口服GnRH受體拮抗劑Relugolix的出現則是前列腺癌患者的又一福音，該藥具有方便口服、迅速達到去勢效果、縮短治療時間、降低治療費用等優勢。恩扎盧胺在NM-CRPC患者中具有重要的臨床意義，可顯著降低該類患者的死亡風險。這些新型藥物的組合應用，對于一些難治性患者可能會有更好的療效，這一點值得我們期待。

精準醫療好幫手——腫瘤生物標志物

生物標志物的應用能夠讓治療更加精準，本次大會也報道了如循環腫瘤細胞（CTC）、基因甲基化、循環腫瘤DNA（ctDNA）等相關研究。近年來泌尿腫瘤領域生物標志物的研究有哪些重要進展？如何指導未來的臨床實踐？

摘要5506比較了Orteronel和比卡魯胺結合ADT應用于轉移性去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）的療效，選取治療后7個月PSA (7mPSA)≤0.2ng/ml、0.2~4.0、＞4.0這3個終點，計數外周血CTC個數并評估患者預后。結果表明CTC可作為PSA反應及mCSPC的預后標志物，但具體機制還需進一步研究。

摘要5507對新鮮冷凍的組織標本進行全基因組、全甲基化和全轉錄組測序，發現mCRPC存在過度甲基化的情況，甲基化態勢與預后呈負相關。該研究還報道了兩種新的甲基化相關基因突變：TET2與DNMT3B。