石正麗等團隊開發出新冠小鼠動物模型，疫苗難題逐漸攻克

2020-06-16 19:05

來源：澎湃新聞·澎湃號·湃客

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近日，北京的幾起突發病例讓許多人擔心起來：第二波疫情是不是開始爆發了？由此看來，在世界范圍內想要控制疫情還是要靠疫苗。有了疫苗以后，針對疫情的防控策略也能更有彈性。任何的防控措施都要平衡成本和效益。沒有疫苗的情況下，更容易高估風險，同時也會加大社會成本。但是，現在一直缺乏動物模型，這嚴重阻礙了藥物及疫苗的研發。

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研制疫苗，有幾個關鍵步驟：

第一步，要找到疫苗的核心成分，也就是抗原（病原體）；

第二，要確定病原體的呈現手段，從而讓它進到人體發揮效果，滅活、腺病毒載體等都屬于呈現手段的一種；

第三，對于疫苗是否安全有效可控，要有很好的評價體系，剛開始不能直接拿人體做試驗。

在科學研究中，需要建立具有人類新冠肺炎模擬表現的動物模型，也就是找到對新冠病毒敏感的動物。研究發現，在相關動物實驗中，猴子、雪貂會感染新冠病毒，而小鼠不感染，原因在于小鼠體內沒有ACE2。

ACE2是一種血管緊張素轉化酶，新冠病毒刺突蛋白正是借其進入人體細胞。科學家通過轉基因的方式，將這個特殊物質移植到小鼠體內，小鼠也能感染新冠病毒了。不過，轉基因小鼠的繁殖比較慢，要等著小鼠一代一代擴增。尤其是疫苗試驗剛開始的時候，全國也就數百只小鼠，現在情況有好轉，但依然供不應求。

有人會說，猴子能感染，數量也多，為什么不直接用猴子？這是因為猴子很大，能保證生物安全的飼養空間不足，無法大規模做實驗。而且，除了數量短缺，實驗動物的質量也存在不足。

理想的動物模型應該能完全模擬人的感染，有兩個標準，一是能感染，二是有人類患者身上所觀察到的所有特征。問題是，轉基因小鼠、猴子、雪貂都能感染病毒，但并不能完整模擬人的癥狀。比如，人感染了病毒，分為輕型、普通型、重型、危重型病例。而動物感染后，很少出現重型、危重型病例。

2020年6月10日，，華盛頓大學醫學院Michael S. Diamond團隊在Cell在線發表題為“A SARS-CoV-2 infection model in mice demonstratesprotection by neutralizing antibodies”的研究論文，該研究通過鼻內給藥將編碼人ACE2的復制缺陷型腺病毒轉導到BALB/ c小鼠中，并在肺組織中建立了受體表達。hACE2轉導的小鼠被SARS-CoV-2高效感染，這導致肺部病毒滴度高，肺部病理和體重減輕。

而早在5月21日，中科院武漢病毒所石正麗及楊興婁共同通訊在Cell 在線發表題為“Pathogenesisof SARS-CoV-2 in transgenic mice expressing human angiotensin-converting enzyme2”的研究論文，該研究成功開發了SARS-CoV-2 hACE2轉基因小鼠（在C3B6小鼠中為HFH4-hACE2）感染模型。最后，該研究表明預先暴露于SARS-CoV-2可以保護小鼠免受嚴重的肺炎的侵害。該結果表明，hACE2小鼠將成為測試潛在疫苗和治療劑的有價值的工具。

2020年5月7日，北京協和醫學院秦川及中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所武桂珍共同通訊在Nature在線發表題為“The pathogenicity of SARS-CoV-2 in hACE2 transgenicmice”的研究論文，該研究使用感染SARS-CoV-2的hACE2轉基因小鼠研究病毒的致病性。在感染SARS-CoV-2的hACE2小鼠中觀察到了體重減輕和病毒在肺中復制。典型的組織病理學是間質性肺炎等現象。在具有SARS-CoV-2感染的野生型小鼠（沒有轉hACE2的小鼠）中未發現該現象。該研究闡明了hACE2小鼠中SARS-CoV-2的致病性，并滿足了Koch的假設，該小鼠模型可促進針對SARS-CoV-2的療法和疫苗的開發。