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作者：Lauren

導(dǎo)言：目前，肥胖已經(jīng)成為全世界大多數(shù)國(guó)家的一個(gè)公共衛(wèi)生危機(jī)，全球已知有6.5億人口遭受肥胖的困擾，肥胖也被認(rèn)為是全世界健康和生活質(zhì)量的頭號(hào)殺手。FDA此前批準(zhǔn)了少數(shù)治療肥胖的藥物，但都療效甚微。最近美國(guó)科學(xué)家找出一種有效治療肥胖的化合物，能夠降低小鼠體內(nèi)的脂肪量，有望給肥胖患者提供新的治療選擇。

肥胖會(huì)導(dǎo)致一系列危險(xiǎn)的健康狀況，包括心血管疾病、糖尿病、脂肪肝病和十多種致命的癌癥。全球每年用于治療肥胖和與肥胖相關(guān)疾病的支出超過(guò)1500億美元。美國(guó)有40%的成人遭受肥胖的困擾，是世界上肥胖人口最多的國(guó)家。

美國(guó)弗吉尼亞理工大學(xué)理學(xué)院的化學(xué)教授韋伯斯特·桑托斯（Webster Santos）表示，“肥胖是困擾美國(guó)的最大的健康問(wèn)題，對(duì)于美國(guó)人而言，減肥或節(jié)食是很困難的。”盡管目前有少數(shù)藥物被FDA批準(zhǔn)用于治療肥胖，但服用這些藥物的人很少能實(shí)現(xiàn)超過(guò)10%的體重減輕或長(zhǎng)期的體重控制。因此，迫切需要新的、有效的藥物來(lái)阻止肥胖。

桑托斯和他的同事最近發(fā)現(xiàn)了一種小的名為BAM15的線粒體解偶聯(lián)劑，它可以在不影響食物攝取量和肌肉質(zhì)量或提高體溫的情況下降低小鼠體內(nèi)的脂肪量。此外，該分子降低了胰島素的抵抗，且對(duì)氧化應(yīng)激和發(fā)炎有有益作用。

該研究在5月14日發(fā)表在《自然通訊》（Nature Communications）雜志上，為肥胖癥、糖尿病、特別是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的未來(lái)預(yù)防和治療帶來(lái)了希望。非酒精性脂肪性肝炎是一種脂肪肝臟疾病，其特征是在肝臟有炎癥和脂肪的堆積。在接下來(lái)的幾年中，這種情況有望成為美國(guó)肝移植的主要原因。

線粒體通常指被稱為細(xì)胞的動(dòng)力源，這一細(xì)胞器會(huì)生成ATP，ATP是細(xì)胞內(nèi)作為能量流通的分子，能夠?yàn)樯眢w運(yùn)動(dòng)和其他生物過(guò)程提供能量，幫助我們的身體正常運(yùn)轉(zhuǎn)。

為了生成ATP，需要“燃燒”營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，并在線粒體內(nèi)建立一種質(zhì)子動(dòng)力（PMF）。PMF是由一個(gè)質(zhì)子梯度產(chǎn)生的，在質(zhì)子梯度中，內(nèi)膜外的質(zhì)子濃度較高，而基質(zhì)或膜內(nèi)空間質(zhì)子濃度較低。每當(dāng)質(zhì)子通過(guò)一種叫做ATP合酶的酶時(shí)，細(xì)胞就會(huì)產(chǎn)生ATP，這種酶嵌在細(xì)胞膜中。因此，營(yíng)養(yǎng)氧化或營(yíng)養(yǎng)燃燒與ATP合成是耦合的。

弗蘭林生命科學(xué)研究所和弗吉尼亞藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)中心的成員桑托斯表示，“降低PMF的任何物質(zhì)都有可能增加呼吸作用。線粒體解偶聯(lián)劑是進(jìn)入線粒體的小分子，可幫助細(xì)胞更多地呼吸。線粒體解偶聯(lián)劑有效地改變了細(xì)胞內(nèi)的新陳代謝，使我們?cè)诓蛔鋈魏芜\(yùn)動(dòng)的情況下燃燒更多的卡路里。”

線粒體解偶聯(lián)劑繞過(guò)ATP合酶把質(zhì)子傳送到基質(zhì)中，ATP合酶會(huì)釋放出質(zhì)子動(dòng)力。為了重建梯度，質(zhì)子必須從線粒體基質(zhì)中導(dǎo)出。因此，細(xì)胞開(kāi)始以高出必要的水平燃燒能量。

了解這些分子可以改變細(xì)胞的新陳代謝，研究人員想要確定這種藥物達(dá)到了預(yù)期的目標(biāo)，而且最重要的是，它是安全的。通過(guò)對(duì)小鼠模型的一系列研究，研究人員發(fā)現(xiàn)BAM15即使是高劑量下也沒(méi)有毒性，也不會(huì)影響大腦的飽食中樞（告知我們的身體我們是餓還是飽）。

在過(guò)去，許多降脂肪藥物會(huì)告訴你的身體停止進(jìn)食，但結(jié)果是，患者出現(xiàn)反彈，吃的更多。在MAM15小鼠模型中的研究中，這些小鼠吃的和對(duì)照組的小鼠吃了一樣多的食物，但它們的脂肪量確實(shí)減少了。

MAM15增加了能量的消耗

早前線粒體解偶聯(lián)劑的另一個(gè)副作用就是體溫的升高，研究人員使用直腸探針測(cè)量了喂食BAM15的小鼠的體溫，他們發(fā)現(xiàn)小鼠的體溫和喂食前一樣，沒(méi)有變化。

BAM15在不影響瘦肉量或熱量攝入的情況下逆轉(zhuǎn)飲食引起的肥胖。

但關(guān)于BAM15的半衰期出現(xiàn)了一個(gè)問(wèn)題。在小鼠模型中，藥物的半衰期，即藥物保持療效的時(shí)間相對(duì)較短。對(duì)于人類口服給藥，最佳半衰期要長(zhǎng)的多。

即使BAM15在小鼠模型中有很大潛力，但這種藥物并不意味著在人體上會(huì)成功，至少不是這個(gè)完全同樣的分子。

桑托斯表示，“我們基本上是在尋找大致相同類型的分子，但它需要在體內(nèi)停留更長(zhǎng)的時(shí)間才能產(chǎn)生效果。我們正在調(diào)整化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。到目前為止，我們已經(jīng)制造了數(shù)百個(gè)與此相關(guān)的分子。”

桑托斯實(shí)驗(yàn)室最終的目標(biāo)是將動(dòng)物模型中的抗脂肪治療轉(zhuǎn)移到人類身上非酒精性脂肪肝的治療。該實(shí)驗(yàn)室在動(dòng)物非酒精性脂肪肝模型中使用了更好的化合物，這些化合物已經(jīng)被證實(shí)在對(duì)抗小鼠非酒精性脂肪肝中有效果。

這些藥物還需要進(jìn)行臨床測(cè)試，期待在不久的將來(lái)，BAM15或相關(guān)的化合物能夠推進(jìn)臨床藥物的開(kāi)發(fā)，成為肥胖患者可行的治療選擇。

參考：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-06-drug-fat-molecule-implications-treatment.html

【2】https://www.nature.com/articles/s41467-020-16298-2

【3】https://medicalxpress.com/news/2020-06-bam15-potential-treatment-obesity.html

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