原創(chuàng) 陳徐佳 醫(yī)學(xué)界消化肝病頻道

血液腫瘤標記物正常，卻查出肝多灶性病變，這是怎么回事呢？

一35歲女子體檢發(fā)現(xiàn)肝多灶性病變，既往沒有慢性肝病，也不常喝酒，所有血液檢查結(jié)果均正常，血液腫瘤標記物也正常，她到底是得了什么病？來看下文影像學(xué)檢查資料，你能給出正確的診斷嗎？

病例摘要

■ 現(xiàn)病史

患者女性，35歲，體檢發(fā)現(xiàn)肝多灶性病變?nèi)朐骸?/p>

■ 既往史

患者否認慢性肝病、飲酒史，否認近期使用損肝藥物史，長期吸煙史，每天20支煙；否認慢性肺部疾病史。

■ 體格檢查

無慢性肝病、慢性肺部疾病等陽性體征。

■ 輔助檢查

實驗室檢查：所有血液檢測結(jié)果均正常，如下所示：血紅蛋白125g/L，血小板125x109g/L，膽紅素8μmol/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶22u/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶15u/L，堿性磷酸酶62u/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶21u/L，凝血酶原指數(shù)90%。血清腫瘤標志物（甲胎蛋白、癌胚抗原、CA19-9）正常。乙肝表面抗體陽性，甲-戊肝病毒學(xué)陰性。

影像學(xué)檢查：腹部CT（圖A箭頭）顯示在門脈期有多處鈣化的包膜下病變，部分結(jié)節(jié)（星形）增強延遲強化，外側(cè)段肝葉萎縮伴包膜退縮（圖B箭頭）和肝左葉肥大。胸部CT掃描（圖C，軸位MIP重建）顯示多發(fā)鈣化肺實質(zhì)結(jié)節(jié)（圖C箭頭）。

圖A

圖B

圖C

B超引導(dǎo)下肺部、肝穿刺活檢，組織病理學(xué)顯示具有嗜酸性上皮樣血管內(nèi)皮細胞存在，在透明黏液基質(zhì)中以孤立或融合的方式浸潤肝實質(zhì)（圖D），細胞核表現(xiàn)出輕微的異型性，但有絲分裂非常罕見，增殖指數(shù)較弱。標記物CD31陽性和核ERG陽性（圖E）。最后，核CAMTA1染色呈陽性（圖F），敏感性90%[1]。

圖D

圖E

圖F

答案

上滑空白處獲得答案

C

答案解析：肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤（HEHE），該病例發(fā)表于《Gastroenterology》[2]。

認識上皮樣血管內(nèi)皮瘤

■ 上皮樣血管內(nèi)皮瘤可在任何年齡段發(fā)病，多為女性

EHE是一種以上皮樣細胞為特征的罕見的血管內(nèi)皮腫瘤。1982年由Weiss和Enzinger首次提出并命名[3]。原發(fā)于肝臟者為肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤(Hepatic epithelioid haemangioendothe-liom，HEHE)，發(fā)病率<0.1/100000[4]，該病在任何年齡段均可發(fā)病。

Mehrabi等[5]總結(jié)分析了1984至2005年報道的402例原發(fā)性HEHE患者，多為女性，平均年齡為41.7歲，男女比例約為2：3。

1984年Ishak等[6]首次報道了32例HEHE，生物學(xué)行為屬中至低度惡性，惡性程度介于血管瘤與血管肉瘤之間，臨床過程不可預(yù)知，可不經(jīng)任何治療自發(fā)消退，也可快速進展致死，臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，近50%HEHE患者在發(fā)病時有轉(zhuǎn)移性疾病，主要發(fā)生在肺（88%）和骨（21%）。

■ HEHE臨床床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性

HEHE臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性。患者早期往往無不適，體檢時偶然發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)占位，隨著疾病發(fā)展，可逐漸出現(xiàn)肝功能異常和消化系統(tǒng)癥狀。

HEHE可表現(xiàn)為三種不同模式，孤立結(jié)節(jié)型、多灶型或彌漫型。大多數(shù)患者為多灶型病變，孤立結(jié)節(jié)型較少見，彌漫型被認為是病灶融合階段，疾病進展。病灶往往累及肝臟雙葉，累及單葉者，無論是多發(fā)還是單發(fā)病灶，肝右葉受累較常見。

該腫瘤的生物學(xué)行為介于血管瘤與血管肉瘤之間，也可發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。國外文獻報道肝外轉(zhuǎn)移發(fā)生率為27%-45%，肺是最常見轉(zhuǎn)移部位，其次為淋巴結(jié)、骨骼和脾[7,8]。

2015年趙曼等[9]系統(tǒng)性回顧了2004年至2014年間確診的2例以及1996年至2014年間文獻檢索國內(nèi)外報道的184例HEHE，最常見的癥狀為上腹痛（40%）、肝脾腫大（39%）、食欲不振（13.3%）、腹脹（12.2%）和體重下降（10.6%）。30%的患者是無癥狀的，為體檢時偶然發(fā)現(xiàn)。無論是單發(fā)病變還是多發(fā)病變，均以肝右葉受累最常見。

大多數(shù)患者病變局限在肝臟內(nèi)，31.7%的患者確診時即出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移，最常見的為肺（20.3%）、淋巴結(jié)（6.5%）、骨（4.1%）、腹膜（3.3%）和脾（3.3%）受累。其中40.2%的HEHE患者有肝功能異常表現(xiàn)，腫瘤標記物大多在正常水平。

HEHE確診依賴病檢，免疫組化示FVIIIRAg因子相關(guān)抗原（98.9%）、CD34（99.4% ）、CD31（99.1%）陽性率較高。D2-40僅在上皮樣血管內(nèi)皮瘤表達，而不在其他肝臟腫瘤表達，有望成為診斷該病的新的特異性標志物。

■ 注意“肝包膜回縮征”“靶征”和“棒棒糖征”

HEHE影像學(xué)表現(xiàn)為肝內(nèi)單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)，多位于肝臟的周邊區(qū)域，可以融合形成較大結(jié)節(jié)，肝臟包膜無膨隆。

超聲檢查

可見肝臟腫大，最常見表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)，少數(shù)病例在病灶周邊有更低回聲，形成“暈圈”，也可表現(xiàn)為不均勻回聲或高回聲病灶。彩色多普勒檢測無動脈血流[10,11]。

腹部CT

CT平掃顯示低密度結(jié)節(jié)，增強掃描后結(jié)節(jié)邊緣強化，腹部CT的“肝包膜回縮征”（肝被膜下的病灶壞死后塌陷，牽拉被膜出現(xiàn)凹陷性改變），“靶征”（動態(tài)增強表現(xiàn)為“向心性強化，從腫瘤周邊逐漸向中心強化，而中央低密度區(qū)無強化或輕度強化，中央?yún)^(qū)的強化程度與纖維化程度呈負相關(guān)[12,13]）和“棒棒糖征”（肝內(nèi)的肝靜脈或門靜脈及分支逐漸變細伸向低密度的結(jié)節(jié)或腫塊，終止于病灶的邊緣，形成類似棒棒糖的征象）高度提示該病。

核磁共振

TIWI呈稍低信號，病灶中心液化壞死呈長T1長T2信號，病灶邊緣可見不規(guī)則低信號。增強掃描病灶周邊呈輕度強化，延遲期進一步增強，形成“暈圈”或“靶征”。

■ 注意鑒別診斷，手術(shù)切除是首選

HEHE診斷需結(jié)合實驗室、影像學(xué)及組織病理學(xué)檢查，需與肝癌、肝血管瘤、轉(zhuǎn)移性肝癌、肝血管肉瘤、肝惡性黑色素瘤鑒別。

本病治療方法包括部分肝切除、肝移植、肝動脈灌注化療栓塞術(shù)（TACE）、放化療、千擾素治療、隨訪觀察或其他（靶向治療、咖瑪?shù)丁o水乙醇、中藥等）。由于肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤的罕見性，異質(zhì)性和臨床病程多變性，目前尚無標準的治療方案。目前大多數(shù)學(xué)者指出，對于無肝外轉(zhuǎn)移且肝內(nèi)病灶能夠切除的患者，完整的腫瘤切除術(shù)是首選治療。

單發(fā)病灶患者手術(shù)擴大切除后，往往可以治愈，復(fù)發(fā)率低。對于彌散型患者，無法行局部肝切除的，肝移植是最佳選擇，對于有肝外受累的，無法手術(shù)治療的患者，最佳治療方案目前尚有爭議。

Mehrabi[5]對434例HEHE患者的治療方法及臨床預(yù)后進行了分析，部分肝切除患者的1年、5年生存率分別為100%和75%，肝移植術(shù)后患者的1年、5年生存率分別為96%和54.5%，放化療患者的1年、5年生存率分別為73.3%和30%，隨訪觀察患者的1年、5年生存率分別為39.3%和4.5%。

HEHE的確診是一項挑戰(zhàn)性的工作，它依賴于臨床、影像學(xué)和病理學(xué)等多學(xué)科合作。通常，肝和肺中發(fā)現(xiàn)多發(fā)結(jié)節(jié)性腫瘤伴局灶性鈣化應(yīng)考慮HEHE。

參考文獻：

[1]Doyle LA,Fletcher CD,Hornick JL. Nuclear expression of CAMTA1 distinguishes epithelioid hemangioendothelioma from histologic mimics. Am J Surg Pathol 2016 ; 40 :94-102.

[2] Thewenot T,Charon barra,Calame P.Unusual calcified lesions of the liver and lung in a young woman, Gastroenterology (2020), doi: https://doi.org/10.1053/ j.gastro.2019.12.045.

[3] Weiss SW,Enzinger FM.Epithelioid hemangioendothelioma: a vascular tumor often mistaken for a carcinoma. Cancer, 1982, 50(5): 970-981

[4]Bioulac-Sage P,Laumonier H,Laurent C, et al. Benign and malignant vascular tumors of the liver in adults, Semin Liver Dis, 2008, 28(3):302-314

[5] Mehrabi,Arianeb,Kashfi,et al.Primary malignant hepatic epithelioid hemangioendothelioma: a comprehensive review of the literature with emphasis on the surgical therapy, Cancer, 2006, 107(9): 2108-2121

[6]Ishak KG,Sestethenn IA,Goodman ZD,et a1.Epithelioid hemangioendo-thelioma of the liver: a clinicopathologic and follow-up study of 32 cases, Hum Pathol, 1984, 15(9):839一852

[7]Darras T,Moisse R,Colette JM. Epithelioid hemangioendothelioma of the liver. J Belge Radiol, 1988, 71(6): 722一723

[8]Frider B, Bruno A, Selser J, et al. Kasabach-Merrit syndrome and adult hepatic epithelioid hemangio endothelioma an unusual association[J] J Hepato, 2005; 42(2): 282-283

[9]趙曼，碩士論文。肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤臨床特征、診斷、治療及預(yù)后分析。

[10] Radin DR, Craig JR, Colletti PM, et al.hemangioendothelioma. Radiology.1988,169(1):Hepatic epithelioid 145一148

[11]Lyburn ID, Torreggiani WC, Harris AC, et al.Hepatic epithelioid hemangio endothelioma: sonographic, CT, and MR imaging appearances. AJR Am J Roentgenol. 2003, 180(5): 1359一13 64

[12]Earnest F, Johnson CD. Case 96: Hepatic epithelioid hemangio endothe-lioma. Radiology, 2006, 240(1): 295

[13]周易,林江,曾蒙蘇,等.五例肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤的影像表現(xiàn)與病理對照分析.中華放射學(xué)雜志,2008, 42(4): 432-434

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界消化肝病頻道

本文作者：陳徐佳

本文審核：楊衛(wèi)生 景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院副主任醫(yī)師

責(zé)任編輯：Mary

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