原創(chuàng) 海參餃 時光派 來自專輯抗衰物質(zhì)

@海參

復(fù)旦藥學院

抗衰老先鋒研究媛

夏眠動物

自打筆者開始從事抗衰老研究，親朋好友知道了每每都要問一句“那你說說吃/買什么最有用”，而我的回答總像是唱反調(diào)：少吃最有用……

其實吧，再怎么求仙問藥，兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)還是“少吃”最有效。

最經(jīng)濟實惠不求人的抗衰老措施早已擺在面前，可架不住飲食習慣太難改變了。我們狠不下心餓自己，科學家們貼心地研發(fā)了各種熱量限制模擬物（CRMs）幫我們一把，其核心原理就是促進細胞自噬[1]。

*毒物興奮效應(yīng)可以理解為細胞承受一定程度的壓力或損傷后承載力變得更強，不一定是壞事喲

CRM能抗衰老，與亞精胺又有什么關(guān)系？

科學家們發(fā)現(xiàn)，亞精胺就是一種非常強大的CRM，安全劑量高，且耐受性良好。而近年來對它的種種研究，小到防脫發(fā)大到抗衰老，最后都能扯到細胞自噬上去……看來咱們今天也不得不先從細胞自噬說起。

簡單給新讀者車轱轆一遍細胞自噬：可以把它理解為細胞的回收處理系統(tǒng)，自噬將受損的細胞器、廢棄的蛋白質(zhì)進行分解，隨后將分解后產(chǎn)物重新利用。回收系統(tǒng)出了故障，自然會造成垃圾堆積，導致細胞穩(wěn)態(tài)失衡，甚至衰老、癌變[2]。總之很重要就是了。

說起亞精胺與自噬的關(guān)系，自然離不開將其一手捧紅的Nature論文。這篇09年的論文講述了：亞精胺能夠誘導自噬相關(guān)轉(zhuǎn)錄物顯著上調(diào)，引發(fā)細胞自噬，從而延長多種模式生物的壽命[3]。

與其他熱量限制模擬物（CRM）類似，亞精胺誘導自噬的機制主要有：

降低自噬抑制因子的活性

例如，賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶（EP300）是內(nèi)源性的自噬抑制因子，直接抑制幾種自噬相關(guān)蛋白（ATG）乙酰化，并通過抑制αTAT1間接刺激微管蛋白去乙酰化。

而亞精胺對EP300的抑制導致ATG蛋白脫乙酰化，增加微管蛋白乙酰化，從而誘導急性自噬。

增加自噬相關(guān)蛋白穩(wěn)定性

例如，亞精胺能夠增加微管相關(guān)蛋白1S（MAP1S）的乙酰化，耗盡細胞溶質(zhì)HDAC4以減少MAP1S和HDAC4之間的關(guān)聯(lián)，從而增加MAP1S穩(wěn)定性，激活自噬通量。

促使自噬相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄

例如，被蛋白激酶B（PKB，一種Akt蛋白）抑制的轉(zhuǎn)錄因子FoxO3是誘導骨骼肌自噬所必須的，亞精胺誘導Akt去磷酸化而失活，增加了FoxO3依賴性靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而長期慢性增加基礎(chǔ)自噬通量。

當科學家將自噬必須基因敲除后，亞精胺曾經(jīng)表現(xiàn)的延壽作用也相應(yīng)消失了[4]，看來自噬之于亞精胺的確是必不可少的。

以上是亞精胺的具體機制。我們評價一種物質(zhì)的抗衰老效果，質(zhì)量和長度缺一不可，一是看健康壽命延長了多少，意思是服用以后是不是八十的人看著像六十，和老年病徹底說拜拜了；二是看生存時間延長了多少，也就是服用以后究竟能多活幾歲。

在延長健康壽命方面，為亞精胺搖旗吶喊的《Science》大綜述已經(jīng)介紹得很全面了，這里只做簡單介紹：

01

保護心血管

亞精胺對心血管的保護機制主要有：

①誘導線粒體自噬、改善心肌細胞線粒體結(jié)構(gòu)功能；

②增加精氨酸生物利用度，使血管擴張劑NO增加，逆轉(zhuǎn)動脈衰老；

③使肌球蛋白相關(guān)蛋白titin磷酸化，增加心肌細胞的彈性，抑制促炎細胞因子。

02

保護神經(jīng)

亞精胺在無脊椎動物中具有強大的神經(jīng)保護能力，其機制主要有增加自噬神經(jīng)元、與離子型受體（NMDA）相互作用；

還能通過全身途徑（如影響腦組織的免疫細胞）作用于神經(jīng)組織。

目前關(guān)于其能否穿過哺乳動物的血腦屏障還沒有定論。

03

刺激免疫

亞精胺能夠直接促進記憶淋巴細胞的產(chǎn)生和功能，并通過耗盡免疫抑制細胞增強抗癌免疫反應(yīng)。

至于重頭戲“亞精胺能不能讓我們活得更久？”……相處了這么久，相信讀者也越來越挑剔了，我要是說“喂食亞精胺能夠延長模式生物的壽命”，諸位一定是內(nèi)心毫無波瀾甚至還想打個哈欠：連模式生物都hold不住，還配在抗衰老物質(zhì)中占有一席之地？

所以，亞精胺什么延長酵母400%（沒打錯，就是4倍）、果蠅30%、線蟲15%[3]、小鼠10%[5]的中位/平均壽命根本不夠看的，真的是一點都不心動呢……

比起隨隨便便的模式生物，人類的壽命可不是說延長就能延長的，想讓咱們眼前一亮，還得拿出真本事，有沒有更確鑿的證據(jù)？

筆者查閱資料，還真發(fā)現(xiàn)了一些與人體有關(guān)的研究。

但遺憾的是，光從現(xiàn)有的研究來看，說亞精胺延壽證據(jù)還不是很充分……

其一為對百歲老人和普通老年人全血多胺水平的分析，樣本量為78人。我們之前介紹過，百歲老人一直是研究健康衰老的香餑餑，他們不僅腸道菌群的構(gòu)成和普通人不一樣，血液中亞精胺占總多胺的百分比也明顯異于常人[6]：

組1：31-56歲；組2：60-80歲；組3：90-106 13.2％vs.14.1％vs.30.6％

其二為通過大型流行病學研究分析測試膳食中的多胺是否對人體有益，研究者通過食物中的多胺濃度估算受試者的攝入量，發(fā)現(xiàn)多胺攝入與心血管疾病風險呈負相關(guān)[7]。

目前也正在進行一項有關(guān)多胺補充劑與老年認知功能的Ⅱ期臨床研究，預(yù)計明年6月完成，具體見：點擊跳轉(zhuǎn)

一般話題進行到這兒，下面就該放購買鏈接了……

且慢！先問清楚兩個關(guān)鍵的問題，再當小白鼠也不遲：

我們真的缺嗎？

雖然亞精胺也是一個隨年齡增長而降低的選手，但它的外源補充實在太簡單。

便宜點的方法如多吃大豆蘑菇西蘭花，貴一點的方法如補充益生菌促進腸道合成，真沒食品補充劑發(fā)揮的空間。

多了又會怎樣？

成也自噬敗也自噬，盡管亞精胺在正常人體中似乎很安全，但在荷瘤小鼠體內(nèi)也增加了腫瘤的尺寸（刺不刺激？眼不眼熟？eNAMPT、mTOR、端粒酶、生長激素在向你招手）[8]。

因此考慮到多胺對癌細胞生長的潛在需求，未來仍需要更多相關(guān)研究。

THE END

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參考文獻

[1] Guillermo Mari?o, Pietrocola F , Madeo F , et al. Caloric restriction mimetics: Natural/physiological pharmacological autophagy inducers[J]. Autophagy, 2014, 10(11):e36413.

[2] Kaur J, Debnath J. Autophagy at the crossroads of catabolism and anabolism[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2015,16(8):461-472.

[3] Eisenberg T , Knauer H , Schauer A , et al. Induction of autophagy by spermidine promotes longevity[J]. Nature Cell Biology, 2009, 11(11):1305-1314.

[4] Gupta V K , Scheunemann L , Eisenberg T , et al. Restoring polyamines protects from age-induced memory impairment in an autophagy-dependent manner[J]. Nature Neuroscience, 2013, 16(10):1453-1460.

[5] Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine[J]. Nature Medicine, 2016.

[6] S. Pucciarelli, B. Moreschini, D. Micozzi, G. S. De Fronzo, F. M. Carpi, V. Polzonetti, S. Vincenzetti, F. Mignini, V. Napolioni, Spermidine and spermine are enriched in whole blood of nona/centenarians. Rejuvenation Res. 15, 590–595 (2012).

[7] K. Soda, Y. Kano, F. Chiba, Food polyamine and cardiovascular disease—An epidemiological study. Glob. J. Health Sci. 4, 170–178 (2012).

[8] SODA K, KANO Y, CHIBA F, et al. Increased polyamine intake inhibits age-associated alteration in global DNA methylation and 1,2-dimethylhydrazine-induced tumorigenesis[J]. PLoS One, 2013,8(5):e64357.

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