原創 金文婷 馬玉燕 SIFIC感染官微

作者：金文婷 馬玉燕

審閱：胡必杰 潘玨

一、病史簡介

男性，50歲，四川人，定居在上海，2019-11-27入中山醫院感染病科

主訴：咳嗽、咳痰2月余

現病史：

患者2019年9月因鄰居裝修吸入大量塵土后出現流涕、咽痛，伴咳嗽、咳白痰，無發熱咯血。起初未在意，11月起咳嗽加重，故2019-11-05就診外院，查WBC 9.48*10^9/L，N 6.97*10^9/L，CRP 52.43mg/L，自身抗體陰性，胸部CT：右肺下葉內基底段結節伴空洞形成；先后予頭孢唑肟+帕珠沙星、哌拉西林/他唑巴坦+莫西沙星抗感染，咳嗽略好轉，但開始出現痰中帶血。11-11復查 WBC 13.89*10^9/L ，CRP 0.89mg/L，11-12復查胸部CT：右肺下葉病灶較前增大，空洞較前增大，建議上級醫院就診。

11-15 至我院胸外科門診，查CEA等腫瘤標志物陰性，G試驗、隱球菌莢膜抗原陰性，T-SPOT A/B 1/21，建議左下肺病灶穿刺或支氣管鏡下活檢明確病灶性質。

11-18 至我感染病科門診，查WBC 13.61X10^9/L，N 10.1X10^9/L，Eos% 2.4%，ESR 57mm/H，CRP 125.5mg/L；胸部CT：右肺下葉病灶和空洞較前進一步增大；痰涂片找細菌、真菌、抗酸桿菌（-），痰細菌、真菌培養（-），為明確病灶性質收住入院。

病程中患者飲食、睡眠尚可，體重變化不明顯。

既往史：高血壓病史2月余，服用坎地沙坦8mg+比索洛爾1# qd控制血壓；發現血糖升高1月，隨機血糖最高20mmol/l，口服伏格列波糖0.2mg tid、二甲雙胍0.25g tid、諾和銳30 早晚20u控制血糖，血糖控制欠佳。

二、入院檢查（ 2019-11-27入院）

【體格檢查】

T：36.9℃ P：72次/分 R：20次/分 BP：124/84mmHg

神清，精神可，全身皮膚無黃染，全身淺表淋巴結無腫大，雙肺呼吸音清，未及啰音。

【實驗室檢查】

血常規：WBC 7.16X10^9/L, N 59.8%, Eos % 11.0%,Hb 126g/L, PLT 166X10^9/L;

炎癥標志物：hs-CRP 5.5 mg/L，PCT 0.05ng/mL，ESR 63mm/H，鐵蛋白 1709 ng/mL；

糖代謝：糖化血紅蛋白 11.5%; 隨機血糖 6.8mmol/L;

生化：白蛋白 40g/L, ALT/AST 42/20 U/L, Scr 78μmol/L，LDH 290U/L;

免疫球蛋白全套：補體C3 1.42 g/L,余基本正常；

心功能：BNP 729pg/L, TnT 0.021 ng/ml；

自身抗體：抗核抗體 1:320,余陰性。

細胞免疫：正常；

【輔助檢查】

心超：1.左室內徑正常上限，左室壁增厚伴左室整體收縮活動減弱，EF 40%；2.左房增大伴輕度二尖瓣反流。

三、臨床分析

病史特點：患者中年男性，有糖尿病史，病程2個月，主要表現為咳嗽咳痰，無發熱、盜汗等全身毒性癥狀，血沉升高，白細胞、CRP無持續升高，胸部CT示右下肺空洞性病灶，常規抗感染治療（??-內酰胺類抗生素+氟喹諾酮類）無效，病灶及空洞反逐漸增大，并出現痰中帶血。病因及病原體方面考慮如下：

肺膿腫：本例胸部CT示右下肺空洞病灶，11-18胸部CT似見液平，需要考慮肺膿腫。引起肺膿腫的常見病原體為金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌或厭氧菌，通常急性或亞急性病程，全身毒性癥狀明顯，咳較多膿痰，伴血白細胞和中性粒、以及CRP等炎癥標志物明顯升高，該患者呈亞急性發展過程，無膿痰，全身毒性癥狀不明顯，血白分不高，常規抗感染治療效果不佳，故細菌性肺膿腫可能性小。

肺真菌感染：曲霉、毛霉等可引起慢性進展的空洞性病灶，通常為大量吸入霉菌孢子所致。該患者有糖尿病基礎、血糖控制不佳，病前有明顯的塵土吸入史，有咯血，毒性癥狀不明顯，右下肺空洞病灶，需考慮真菌感染可能。可行痰真菌培養、經支氣管鏡或經皮肺穿刺活檢行組織病理、真菌涂片+培養等檢查以明確診斷。

肺諾卡菌感染：多見于免疫功能受損和糖尿病患者，通常亞急性起病，部分可有高熱、炎癥標志物明顯升高，可合并皮膚軟組織、中樞神經系統等感染。病理表現為化膿性或肉芽腫性病灶，可行痰或肺活檢標本進行涂片及培養、宏基因二代測序（mNGS）等檢查。

肺結核：慢性病程的右下肺空洞病灶，需要考慮肺結核，但患者T-SPOT、痰找抗酸桿菌陰性，目前證據不足，可行肺活檢病理和微生物檢查以明確或排除診斷。

肺癌：患者中老年男性，有咳嗽咳痰，后出現痰中帶血，全身毒性癥狀不明顯，右下肺空洞病灶，需考慮腫瘤性病變可能，但患者病灶增長速度較快，不符合腫瘤特性。

四、進一步檢查、診治過程和治療反應

2019-11-27 胸部CT：右下肺病灶較11-18片縮小；

11-29 支氣管鏡：各葉段支氣管腔通暢，于右下肺后基底段行支氣管沖洗，同時外周超聲結合透視下活檢鉗抵右肺下葉后基底段病灶處行TBLB及刷檢。術后予以哌拉西林/他唑巴坦4.5g q8h抗感染；

11-30 BALF、肺組織: 涂片找細菌、真菌、抗酸桿菌陰性；初步病理：肉芽腫性病變，伴大片壞死；

11-31 BALF mNGS結果：檢出小孢根霉核酸序列2條；

12-03 氣管鏡TBLB涂片：見少量菌絲樣物，真菌感染不除外。肺組織mNGS：檢出小孢根霉序列65條。

12-03 微生物實驗室報告：11-28送檢痰及肺組織28℃、35℃ SDA平板均見白色、絨毛狀菌絲向四周蔓延生長，酚棉蘭染色鏡下見粗大菌絲，無分隔，包囊梗頂端球形孢子囊。MALDI-TOF鑒定：小孢根霉復合群；

12-03 予以泊沙康唑混懸液 200mg(5ml) qid po，停用哌拉西林/他唑巴坦。

12-05 復查hs-CRP 2.9mg/L，ESR 44mm/H，出院繼續泊沙康唑治療。

出院后隨訪

2019-12-06 肺組織病理：肉芽腫性病變，伴大片壞死，PAS、六胺銀染色陽性，結合形態，符合毛霉感染。

出院后遵醫囑服用泊沙康唑，咳嗽咳痰好轉，無咯血。2020-01-02 復查WBC 5.12X109/L，N 60.5%，Eos% 3.7%，ESR 32mm/H，hs-CRP 8.3mg/L，PCT 0.05ng/mL，BNP 1757pg/ml，胸部CT：右側胸腔積液，右下肺病灶似較2019-11-27片縮小，未見明顯空洞。予以胸腔引流，胸水常規：WBC 1083/mm3，L 87%，胸水微生物檢測均陰性；考慮胸腔積液與心功能不全有關，01-06未見引流液流出，予拔除胸腔置管，考慮心功能不全引起可能大，繼續泊沙康唑抗真菌、改善心功能、控制血糖等治療。

2020-2-26 門診復查，咳嗽咳痰好轉，查WBC 8.18*10^9/L，Eos 3.3%，ESR 36mm/h，CRP 18.4mg/L，復查胸部CT：右側胸腔積液較前減少，右下肺病灶似較2020-01-02片吸收，未見明顯空洞。

2020-06-01 隨訪，無明顯咳嗽咳痰，4月初已自行停用泊沙康唑。復查WBC 8.97*10^9/L，Eos 1.2%，ESR 16mm/h，CRP 2.1mg/L，胸部CT右下肺病灶明顯吸收，右側胸腔積液吸收。

五、最后診斷與診斷依據

最后診斷：

肺毛霉病（小孢根霉）

2型糖尿病

心功能不全

診斷依據：

患者中老年男性，有糖尿病史，主要表現為咳嗽咳痰，血白細胞和中性粒無明顯升高，胸部CT示右下肺空洞病灶，常規抗感染（??-內酰胺類抗生素+氟喹諾酮類）治療無效，病灶逐漸增大并出現痰中帶血。入院后咳痰和肺組織真菌培養，均為小孢根霉；BALF、肺組織mNGS均檢測到小孢根霉序列；肺組織病理示肉芽腫性病變，伴大片壞死，PAS、六胺銀染色陽性，結合形態，符合毛霉感染；予以泊沙康唑治療后肺內病灶逐漸縮小，故考慮該診斷成立。

另外，患者糖化血紅蛋白11.5%，隨機血糖20mmol/L明顯升高，故2型糖尿病診斷明確。患者心超提示EF 40%，有活動后胸悶氣促，反復胸腔積液，考慮心功能不全診斷明確。

六、經驗與體會

小孢根霉(Rhizopus microsporus) 是一種絲狀真菌，屬于接合菌綱-毛霉目-毛霉科-根霉屬，是廣義的“毛霉”之一。根霉屬在33-40℃時生長良好，48℃時不生長，主要有匍匐菌絲向四周蔓延生長，菌落開始為白色，老熟后灰褐色至黑色，絨毛狀。鏡下見菌絲無隔膜、有分枝和假根，營養菌絲體上產生匍匐枝，匍匐枝的節間形成特有的假根，從假根處向上叢生直立、不分枝的孢囊梗，頂端膨大形成圓形的孢子囊，囊內產生孢囊孢子。孢子囊內囊軸明顯，球形或近球形，囊軸基部與梗相連處有囊托。根霉的孢子可以在固體培養基內保存，能長期保持生活力。

毛霉病是第二常見侵襲性絲狀真菌病，僅次于曲霉病。引起毛霉病的常見病原體，包括毛霉屬、根霉屬、橫梗霉屬 (原名 犁頭霉菌屬)，常見危險因素為血液系統惡性腫瘤、糖尿病、移植、使用糖皮質激素或免疫抑制劑。常見的臨床類型有鼻眶-腦型(27-39%),肺型(20-30%),皮膚型(19-26%),播散型(3-15%)和胃腸型（7-8.5%）。

肺毛霉病通常是一種迅速進展的感染，發生于細支氣管及肺泡吸入孢子，可導致肺炎伴梗死和壞死，感染可蔓延至相鄰結構(如縱隔和心臟)或血行播散至其他器官，多數患者存在發熱伴咯血(有時可為大咯血)，胸部影像通常無特異性，可表現為實變、磨玻璃滲出、結節、腫塊、空洞、縱膈淋巴結腫大、暈輪征等，部分患者可合并胸腔積液；實驗室檢查通常白細胞不高，Eos可升高(無明確免疫抑制者升高更明顯)，CRP升高不明顯，ESR升高為主。近年來部分肺毛霉感染患者毒性癥狀不明顯，進展緩慢，呈慢性低毒性過程，原因不明，推測與不同種毛霉感染有關。該患者有糖尿病、血糖控制不佳，發病前有可疑鐵銹塵土吸入，胸部影像表現為結節伴空洞，空洞逐漸增大伴液平，符合肺毛霉病的影像學，且該患者血沉明顯升高，入院時有Eos升高，符合毛霉病的特點。患者11-27胸部CT較外院11-18片有所縮小，期間未進行抗感染治療，可能與引起感染的病原體毒力不強、血糖控制和自身免疫功能改善等因素有關。

肺毛霉病的診斷仍具挑戰性，由于臨床表現和影像學特點無特異性，以及缺乏有效的血清標志物，因此，最終診斷的關鍵是微生物學或組織病理學證據。有研究顯示組織標本的組織病理學檢查具有最高的診斷率，其次是臨床標本的直接鏡檢或培養。因此，積極的組織活檢對早期診斷非常重要。

毛霉病藥物治療方面，兩性霉素B(脂質制劑)是初始治療的首選藥物，泊沙康唑或艾沙康唑可用作對兩性霉素B有反應的患者的降階梯治療，也可用作對兩性霉素B無反應或不能耐受的患者的補救性治療。因考慮兩性霉素B毒副作用較大，起效慢，需長期住院，患者心功能不全，文獻顯示泊沙康唑補救治療肺毛霉病中效果可，故該患者初始治療即選擇泊沙康唑，肺內病灶逐漸吸收，治療有效。

參考文獻

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[4] Min Peng，Hua Meng.et al. Pulmonary mucormycosis: clinical features and outcomes. Infection volume2017; 45：443–448.

上海中山醫院感染病科

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