原創(chuàng) 志云、則生、小鑫 世界頂尖科學(xué)家論壇

截至北京時間5月24日20：16，全球新冠疫情已經(jīng)突破500萬人，達到了近530萬人，累計死亡達到34萬。

在即將過去的這一周，無論在新冠疫苗研發(fā)或者在藥物研究方面，都有研究結(jié)果披露，其中中國工程院院士、軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院研究員陳薇領(lǐng)銜的團隊，在權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀The Lancet》披露了全球首個重組新型冠狀病毒疫苗I期臨床試驗結(jié)果，備受矚目；新冠藥物方面也有突破性成果，北京大學(xué)謝曉亮教授團隊篩選出的中和抗體已經(jīng)在動物實驗中顯示出較好結(jié)果。

本期文章對相關(guān)研究成果進行介紹，雖然大眾對疫苗和藥物抱有拳拳期待，但是科學(xué)依然有嚴(yán)格的循證周期，疫苗和藥物的安全性仍是科學(xué)家在加緊攻堅的同時尤其謹慎對待的問題。

圖片 | 截取自丁香園實時疫情數(shù)據(jù)

疫 苗 進 展

全球首個重組新型冠狀病毒疫苗

I期臨床試驗公布

北京時間5月22日，中國工程院院士、軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院研究員陳薇領(lǐng)銜的團隊科學(xué)頂刊《柳葉刀》上發(fā)表了全球首個重組新型冠狀病毒疫苗（以下稱“Ad5新冠疫苗”）I期臨床試驗結(jié)果。

這是在中國武漢進行的一項劑量遞增、單中心、開放標(biāo)簽、非隨機的I期試驗。實驗在2020年3月16日至3月27日期間從195名志愿者中篩選了108名參與者（其中男性占比51%；女性占比49%；平均年齡36.3歲）。他們接受了低劑量（n=36）、中劑量（n=36）或高劑量（n=36）的疫苗。所有被招募的參與者都被納入分析范圍。

報告介紹，接種后的28天內(nèi)，這種疫苗在不同劑量的組別中都展示了很好的耐受性，也沒有引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。陳薇在《柳葉刀》發(fā)布的新聞稿中說，1期臨床試驗表明接種這種腺病毒載體重組新冠病毒疫苗能夠在14天內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生病毒特異性抗體和T細胞，“這些結(jié)果代表了一個重要的里程碑”。

但報告同時指出，這項臨床試驗的主要限制包括樣本規(guī)模較小、試驗期較短、缺乏隨機對照組等，因此接下來還需要進一步的試驗來驗證。目前，一項有500名志愿者參與的、隨機、雙盲、對照的II期臨床試驗正在武漢進行中，以觀察前述I期臨床試驗結(jié)果是否能夠復(fù)制，以及接種后6個月內(nèi)是否會出現(xiàn)不良反應(yīng)事件。60歲以上人群也首次作為受試者參與其中。

陳薇也指出，要謹慎對待相關(guān)成果，開發(fā)新冠病毒疫苗會面對前所未有的挑戰(zhàn)，并且能夠引發(fā)免疫應(yīng)答并不一定意味著疫苗能夠保護人們免受新冠病毒感染，該項成果“展示了新冠病毒疫苗開發(fā)的很好前景，但我們離這種疫苗達到讓所有人使用的階段仍有較長的路要走”。

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https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31208-3/fulltext

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冠狀病毒海外疫苗試驗首次發(fā)布結(jié)果

5 月18 日，美國生物技術(shù)公司 Moderna 公開了一項來自人體試驗的第一批數(shù)據(jù):其 COVID-19 疫苗引發(fā)了人的免疫反應(yīng)，并保護小鼠免受冠狀病毒 SARS-CoV-2 的肺部感染。這一結(jié)果被普遍認為是積極的，但是一些科學(xué)家表示，由于尚未發(fā)布數(shù)據(jù)，他們?nèi)匀狈m當(dāng)評估這些主張所需的詳細信息。

對其他快速追蹤疫苗的測試表明，它們可以預(yù)防暴露于SARS-CoV-2 的猴子的肺部感染，但不能預(yù)防人體其他部位的感染。研究人員上周在醫(yī)學(xué)預(yù)印平臺bioRxiv 上報道，其中之一是在英國牛津大學(xué)開發(fā)的一種疫苗，也正在人體試驗中，該疫苗可以保護六只猴子免于肺炎，但動物鼻子中的病毒與未接種的猴子一樣。一個中國組織在本月報告了有關(guān)自己疫苗的早期動物測試的類似警告。

盡管如此，早期數(shù)據(jù)仍提供了有關(guān)冠狀病毒疫苗如何產(chǎn)生強烈免疫反應(yīng)的線索。科學(xué)家們說，動物數(shù)據(jù)對于了解冠狀病毒疫苗的工作方式至關(guān)重要，可以因此快速鑒定出最有希望的候選者，然后加以完善。威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的病毒學(xué)家戴夫·奧康納(Dave O’Connor)說:“我們可能會在 12 或 18 個月內(nèi)得到對人有用的疫苗。但是我們將需要對其進行改進，以開發(fā)第二代和第三代疫苗。”

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https://www.nature.com/articles/d41586-020-01092-3?utm_source=researcher_app&utm_m

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預(yù)防肺結(jié)核的卡介苗可降低新冠感染?

以色列大樣本研究:無效

卡介苗除了抗肺結(jié)核的特別作用外，還有著對免疫系統(tǒng)有益的非特異性作用，可以幫助抵抗多種其他感染，并常用于治療膀胱癌。

近期不斷有科研人員提出，接種卡介苗或許能保護醫(yī)護人員和其他危險人群免受新冠的侵害。不過，國際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《美國醫(yī)學(xué)雜志》(JAMA)在當(dāng)?shù)貢r間5 月 13 日刊發(fā)的一項來自以色列的研究顯示:童年階段接種卡介苗，對成年后避免新冠侵害并無幫助。

論文團隊來自以色列沙米爾醫(yī)學(xué)中心微生物組研究中心(Center for Microbiome Research, Shamir Medical Center)。該研究不支持兒童階段接種卡介苗對成年期的新冠具有保護作用。

國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機制在4 月14 日召開新聞發(fā)布會曾回應(yīng)相關(guān)問題的提問。中國工程院院士王軍志表示，國外有這個傳聞，卡介苗實際是兒童計劃免疫的疫苗，在我們國家應(yīng)用的面還是比較廣的，但是目前我們沒有看到確切的研究數(shù)據(jù)來支持這個說法。

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http://paper.sciencenet.cn/htmlnews/2020/5/439766.shtm

藥 物 進 展

中和抗體有望成為新冠強效藥

5月17日，《細胞》雜志刊發(fā)了北京大學(xué)北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心(ICG)主任謝曉亮團隊領(lǐng)銜的多家合作單位的研究成果。

他們利用高通量單細胞測序技術(shù)，從新冠肺炎康復(fù)期患者血漿中成功篩選出多個高活性中和抗體。中和抗體由人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生，可以有效阻止病毒感染細胞。目前，動物實驗已證明該團隊的中和抗體有望成為治療新冠肺炎強效藥，同時也可提供短期預(yù)防。

這是科學(xué)抗疫的一個重要階段性勝利。謝曉亮表示:“假使疫情在冬天反復(fù)，我們的中和抗體屆時可能已經(jīng)問世”。該工作始于1月27日，受到國家科技部、教育部和北京市委、市政府的支持。

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http://paper.sciencenet.cn/htmlpaper/2020/5/20205192355598456535.shtm

瑞德西韋的整合和延時鏈終止機制

北京時間5月22日，上海科技大學(xué)特聘教授饒子和院士（清華大學(xué)教授）和助理教授王權(quán)與中國科學(xué)院武漢病毒研究所龔鵬研究員合作，在《細胞》雜志發(fā)表了新型冠狀病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制機器核心單元——RNA聚合酶及其輔助因子與RNA和抗病毒候選藥物瑞德西韋復(fù)合體2.9?的三維結(jié)構(gòu)，揭示了新型冠狀病毒聚合酶復(fù)合體催化過程中“轉(zhuǎn)位前”和“轉(zhuǎn)位后”兩個生理狀態(tài)的構(gòu)象特征。

上月初早些時候（4月10日），饒子和院士和王權(quán)教授與清華大學(xué)婁智勇教授等聯(lián)合在《Science》雜志率先發(fā)表了RNA聚合酶與輔助因子nsp7和nsp8復(fù)合體的基本結(jié)構(gòu)形態(tài)。本次發(fā)表工作是饒子和院士領(lǐng)導(dǎo)團隊對新型冠狀病毒RNA聚合酶復(fù)合體前序工作的重要推進。

令人興奮的是，在“轉(zhuǎn)位后”復(fù)合體中，瑞德西韋的效應(yīng)分子成功經(jīng)歷催化過程“混入”了產(chǎn)物RNA中，并且完成了向上游的轉(zhuǎn)位。研究團隊通過生化活性數(shù)據(jù)與結(jié)構(gòu)結(jié)果相支撐，首次驗證了瑞德西韋通過“混入”RNA產(chǎn)物并與上游產(chǎn)物RNA退出通道中關(guān)鍵氨基酸的位阻效應(yīng)發(fā)揮遲滯RNA復(fù)制反應(yīng)的“延遲終止（delayed chain-termination）”抑制機制。

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非結(jié)構(gòu)蛋白7（nsp7）和非結(jié)構(gòu)蛋白8（nsp8）作為輔助因子參與形成RNA聚合酶（nsp12）為核心的復(fù)合體，但其生理角色一直撲朔迷離。既有的對SARS冠狀病毒RNA聚合酶的活性研究表明，nsp7/nsp8對RNA聚合酶介導(dǎo)的RNA復(fù)制至關(guān)重要。本研究捕捉了反應(yīng)進入穩(wěn)定延伸階段后，與nsp12單獨直接結(jié)合的以及通過nsp7介導(dǎo)與nsp12結(jié)合的兩個nsp8分子N端結(jié)構(gòu)域的大幅構(gòu)象變化。兩個nsp8分子的N端交匯形成一個產(chǎn)物RNA向上游退出路徑上的一個結(jié)構(gòu)性平臺，發(fā)揮潛在的穩(wěn)定RNA轉(zhuǎn)位和幫助其快速行進的作用。至此，非結(jié)構(gòu)蛋白nsp7和nsp8作為RNA聚合酶輔助因子的生理意義和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)獲得充分闡釋。

此外，通過將法匹拉韋（Favipiravir，一種鳥嘌呤類似物）與反應(yīng)中心+1位的鳥嘌呤相比較，對法匹拉韋可能的結(jié)合形態(tài)給出了合理的提示。

本研究首次精細描繪出了新型冠狀病毒“RdRp-nsp7-nsp8”轉(zhuǎn)錄復(fù)制機器處在工作狀態(tài)下的核心特征，展現(xiàn)了復(fù)合體輔助部件參與反應(yīng)的分子機制和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并為瑞德西韋和法匹拉韋等候選藥物的效應(yīng)分子如何精確靶向抑制病毒RNA合成進而發(fā)揮藥效活性提出了機制解釋。

最后，文章還通過與饒子和院士團隊多年前對冠狀病毒nsp7/nsp8十六聚體引物酶的研究相聯(lián)系，提出了引物酶復(fù)合體向復(fù)制酶復(fù)合體過渡的轉(zhuǎn)換模型，這為深入研究新型冠狀病毒復(fù)制的分子機理奠定了重要的理論基礎(chǔ)，并為開發(fā)靶向轉(zhuǎn)錄復(fù)制過程的抗新冠肺炎藥物開辟了新途徑。

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https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30629-2

人類單克隆 SARS-CoV 抗體

對 SARS-CoV-2 的交叉中和作用

5 月 18 號，《自然》雜志發(fā)表了一篇由美國和瑞士科學(xué)家合作研究產(chǎn)生的成果。SARS-CoV-2 尖峰(S)糖蛋白促進進入宿主細胞，是中和抗體的主要靶標(biāo)。

科學(xué)家從 2003 年感染 SARS-CoV 的個體的記憶 B 細胞中鑒定出來多種針對 SARS-CoV-2 S 的單克隆抗體。一種名為 S309 的抗體可以有效地中和 SARS-CoV-2和SARS-CoV假病毒，以及通過結(jié)合S受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域來鑒定真正的SARS-CoV-2。

使用冷凍電子顯微鏡和結(jié)合測定法，實驗結(jié)果表明 S309 可以識別 sarbecovirus 亞屬內(nèi)保守的含聚糖表位，而不會與受體附著競爭。包含 S309 的抗體混合物以及確定的其他抗體進一步增強了 SARS-CoV-2 中和作用，并可能限制中和逃逸突變體的出現(xiàn)。

這些結(jié)果為使用含 S309 和 S309 的抗體混合物預(yù)防高暴露風(fēng)險個體或作為限制抑或治療嚴(yán)重疾病的暴露后療法鋪平了道路。

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https://www.nature.com/articles/s41586-020-2349-y?utm_source=researcher_app&utm_medium=referral&utm_campaign=RESR_MRKT_Researcher_inbound

編輯：Kai

責(zé)任編輯：小文

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