原創 蔡利軒 醫學界消化肝病頻道 來自專輯消化一周資訊

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增加鈣的攝入量可以預防食管鱗狀細胞癌。

非酒精性脂肪性肝病已經更名為代謝相關脂肪性肝病，別再叫錯了。

好消息：酒精性肝病有望迎來精準治療。

日常飲食中鈣多鎂少，食管癌風險低

美國范德堡大學等機構的科研人員揭示了飲食在食管癌發病過程中扮演的關鍵作用。

食管癌是引發全球人群癌癥相關死亡的主要原因之一，改變飲食中特定營養物質的攝入或與食管癌風險發生直接相關。為評估飲食中鈣和鎂的攝入量與食管癌發生風險之間的相關性，研究人員對來自美國國立衛生研究院的AARP飲食與健康研究隊列進行了一項回顧性分析。

發表在《英國癌癥雜志》（影響因子5.416）上的這項研究成果如果得到進一步驗證，可以為高危個體的飲食改變提供參考，從而有效降低他們食管癌的患病風險。

圖1：研究成果發表于《英國癌癥雜志》

這項前瞻性隊列研究是美國規模最大的研究項目，它對人們詳細的飲食信息與健康結局之間的關系進行研究，其中就包括癌癥發病率等。這項研究總共包括了536,359名受訪者，在650萬人次每年的隨訪期內，總共發生了1414例原發性食管癌，包括食管鱗狀細胞癌患者和食管腺癌患者。

分析結果顯示，增加飲食中鈣的攝入量與患食管鱗狀細胞癌的風險降低32%-41%有關（如表1所示），而增加飲食中鎂的攝入量則與患食管腺癌風險升高96%有關，但僅在飲食中鈣與鎂的比例低的參與者中才存在這種現象（如表2所示）。此外，風險的降低（或升高）還與吸煙狀況有顯著的交互作用。

表1：鈣攝入量與患食管癌風險之間的相關性

表2：鎂攝入量與患食管癌風險之間的相關性

非酒精性脂肪性肝病改名了

近期，全球22個國家的30多位脂肪肝領域的臨床專家聯合在《肝病學雜志》（影響因子18.946）上發表了共識，將非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）更名為代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）。

圖2：專家共識發表于《肝病學雜志》

這份共識提出了明確而簡單實用的代謝相關脂肪性肝病的定義，而且讓代謝相關脂肪性肝病有別于其他肝臟疾病。共識的主要內容分為五大部分。

■ 診斷標準

基于病理學或影像學脂肪肝證據，同時有超重/肥胖、2 型糖尿病或代謝功能紊亂三項條件之一。

該指南提出一套“更為積極”的診斷標準，無論患者是否飲酒或有其他肝病，均可能診斷為代謝相關脂肪性肝病。

診斷標準為肝活檢組織學，或者影像學，或者血液生物標志物檢查提示脂肪肝；同時合并超重/肥胖，或者2型糖尿病，或者存在代謝功能障礙。

規定滿足7項心血管代謝危險因素中兩項及以上者為代謝功能障礙，如表3所示。

表3：心血管代謝危險因素的定義標準

推薦目前廣泛使用的超聲作為診斷肝脂肪變性的首選方法，但需注意其診斷脂肪肝的敏感性有限。

CT/MRI可以用于診斷中度和重度肝脂肪變性。如果不能獲得上述影像學數據，也可使用脂肪肝指數等血清生物學標志物或相關評分診斷脂肪肝，但僅用于某些特殊情況。

■ 嚴重程度

根據炎癥活動度和肝纖維化程度描述。國際專家組建議以肝病活動度和纖維化程度分類替代以往的二分法分類（單純性脂肪肝與脂肪性肝炎），從而更好地描述MAFLD的疾病過程。

從臨床和病理學角度出來，新的建議更有助于發現代謝相關脂肪性肝病病例。

■ 代謝相關脂肪性肝病肝硬化不再是隱源性肝硬化

共識指出，無或<5%肝脂肪變性的肝硬化患者只要符合代謝相關肝硬化的診斷標準，就應歸為代謝相關脂肪性肝病相關肝硬化，以避免使用“隱源性肝硬化”這一術語。

建議代謝相關脂肪性肝病相關肝硬化的診斷標準：缺乏典型的脂肪性肝炎組織學表現但至少滿足以下條件之一的肝硬化患者（如表4所示）：

1、既往或現存符合代謝相關脂肪性肝病診斷標準的心血管代謝危險因素；

2、既往肝臟活檢證實存在代謝相關脂肪性肝病；

3、既往肝臟影像學提示存在脂肪肝。

表4：MAFLD相關肝硬化的診斷標準

■ 雙重病因：代謝相關脂肪性肝病合并其他肝病

符合代謝相關脂肪性肝病診斷標準，同時伴有酒精相關性脂肪性肝病（根據目前的酒精使用障礙標準）、病毒感染（艾滋病病毒、乙肝病毒、丙肝病毒）、藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎、遺傳性肝病這些疾病之一的患者，應定義為具有雙重（或更多）病因的脂肪性肝病；如表5所示。

表5：代謝相關脂肪性肝病的雙重病因

■ 建議避免使用“原發性”和“繼發性”脂肪肝這一術語

共識指出，所有的肝脂肪變都是繼發性，避免使用“原發性”和“繼發性”脂肪肝進行描述。

建議使用諸如藥物（糖皮質激素、丙戊酸、三苯氧胺、甲氨蝶呤和胺碘酮）、乳糜瀉、饑餓、全胃腸外營養、嚴重手術減肥或脂質代謝紊亂（無β-脂蛋白血癥、低β-脂蛋白血癥、溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥、家族性混合型高脂血癥、脂質營養不良、結節性非化膿性脂膜炎、糖原貯積病、肝豆狀核變性）等其他病因對脂肪性肝病進行進一步描述。

這些可能與代謝功能障礙有關，也可能與其他脂肪肝的罕見病因相關。

酒精性肝病有望迎來精準治療

美國馬薩諸塞州總醫院的科研團隊確定了兩個有潛力用于開發酒精性肝病藥物治療的分子靶點——cGAS和Cx32。發表在《美國國家科學院院報》（影響因子9.58）上的這一開創性研究成果是通過對患者肝臟樣本進行RNA測序分析與轉基因小鼠研究相結合實現的。

圖3：研究成果發表于《美國國家科學院院報》

研究人員已經知道，酒精性肝病的肝細胞死亡是由干擾素調節因子（IRF3）驅動的。這一過程還會引發強烈的繼發性炎癥反應，影響鄰近的細胞，最終會導致肝功能衰竭。然而，科學家一直困惑酒精是如何激活IRF3的，以及是哪些通路放大了炎癥信號，使疾病在肝臟中擴散。這一過程的結果是，不管患者是否飲酒，酒精性肝病都會在某一時刻攻擊肝臟。

研究團隊利用RNA測序技術分析了酒精性肝病患者的肝細胞，這些患者的疾病嚴重程度差別很大。分析結果表明，cGAS的表達水平與疾病的嚴重程度有關。

在對用酒精喂養的小鼠進行的研究中，他們發現這些小鼠的肝細胞中也有較高水平的cGAS-IRF3通路表達。同時，經過基因改造而具有較低水平的cGAS和IRF3表達的小鼠不易患酒精性肝病。

研究人員確定，cGAS（細胞質傳感器環狀鳥苷單磷酸-單磷酸腺苷合酶）驅動著被酒精直接損傷的肝細胞及鄰近細胞的IRF3激活，如圖4所示。Cx32（連接蛋白32）可能是一個新的藥物靶點，因為它是cGAS驅動IRF3激活的關鍵調控因子。

圖4：肝細胞特異性cGAS驅動酒精誘導的IRF3激活和肝損傷

參考文獻：

[1]Shah, S.C., Dai, Q., Zhu, X. et al. Associations between calcium and magnesium intake and the risk of incident oesophageal cancer: an analysis of the NIH-AARP Diet and Health Study prospective cohort. Br J Cancer (2020). doi：10.1038/s41416-020-0818-6

[2]Eslam M, Newsome PN, Anstee QM, et al. A new definition for metabolic associated fatty liver disease: an international expert consensus statement. J Hepatol,2020 Apr 8,https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.03.039

[3]Jay Luther et al, Hepatic gap junctions amplify alcohol liver injury by propagating cGAS-mediated IRF3 activation, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI: 10.1073/pnas.1911870117

本文首發：醫學界消化肝病頻道

本文作者：蔡利軒

本文審核：楊衛生 景德鎮市第二人民醫院消化內科副主任醫師

責任編輯：Mary

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