陸學忠 上海市錦天城律師事務所 合伙人 luxuezhong@allbrightlaw.com

雷  宇 上海市錦天城律師事務所 律    師  leiyu@allbrightlaw.com

2019年8月26日，第十三屆全國人大常委會修訂并通過新版《藥品管理法》（為示區分，以下對2019年版的《藥品管理法》稱新《藥品管理法》，2015年版的《藥品管理法》稱舊《藥品管理法》）。新《藥品管理法》對藥品的研發、注冊上市、生產、監管等做了大幅修訂，自2019年12月1日起施行正式生效。

2020年3月30日，國家市場監督管理總局頒布新版《藥品注冊管理辦法》（為示區分，以下對2020年版的《藥品注冊管理辦法》稱新《注冊辦法》，2005年版的《藥品注冊管理辦法》稱舊《注冊辦法》）。新《注冊辦法》對藥品注冊的流程做了進一步細化，將于2020年7月1日起施行。

新《注冊辦法》生效實施后將對藥品注冊產生重大影響，有鑒于此，本文擬結合新舊版《藥品管理法》及新舊版《注冊辦法》的相關規定，梳理藥品注冊過程中（包括非臨床研究、臨床試驗以及藥品注冊）的重大修訂要點。

一、 非臨床研究的重要修訂

1、 完善非臨床研究的監管原則

關于藥物研發的監管原則，根據舊《藥品管理法》規定：藥物的非臨床安全性評價研究機構和臨床試驗機構，必須分別執行藥物非臨床研究質量管理規范、藥物臨床試驗質量管理規范。事實上，藥物的研發是個逐步推進的過程，在藥物研發的過程中逐步暴露藥品的人體安全性、有效性等。其中，就藥物非臨床研究而言，藥物非臨床安全性評價通常在臨床前啟動。但隨著臨床試驗的推進也可能會在臨床試驗過程中委托研究機構同時開展非臨床研究安全性評價。而根據《藥物非臨床研究質量管理規范》規定，委托研究機構進行非臨床安全性評價的單位或者個人，應對非臨床研究相關資料負責，對研究機構進行評估以確認其能夠遵守相關規范的要求，確保相關研究按照規范的要求實施。

在上述規定的基礎上，新《藥品管理法》從全周期監管的立場出發完善了對藥物研發監管要求的表述，不僅強調“從事藥品研制活動”應當遵守藥物非臨床研究質量管理規范、藥物臨床試驗質量管理規范，還要求“從事藥品研制活動”應保證藥品研制全過程持續符合法定要求。此外，就非臨床研究而言，新《藥品管理法》進一步明確開展藥物非臨床研究，應當符合國家有關規定，有與研究項目相適應的人員、場地、設備、儀器和管理制度，保證有關數據、資料和樣品的真實性。值得注意的是，和舊《藥品管理法》相比，新《藥品管理法》全面推行藥品上市許可持有人制度。其中，在藥品上市許可持有人的責任范圍中，新《藥品管理法》明確規定，藥品上市許可持有人應當依照本法規定，對藥品的非臨床研究等承擔責任。

2、 提高未按要求開展非臨床研究的處罰力度

對于未按照要求開展非臨床研究的，舊《藥品管理法》規定，藥物非臨床安全性評價研究機構未按照規定實施藥物非臨床研究質量管理規范的，給予警告，責令限期改正；逾期不改正的，責令停產、停業整頓，并處五千元以上二萬元以下的罰款。

而新《藥品管理法》顯著提高了未按照要求開展非臨床研究的處罰力度：藥物非臨床安全性評價研究機構等未遵守藥物非臨床研究質量管理規范的，責令限期改正，給予警告；逾期不改正的，處十萬元以上五十萬元以下的罰款；情節嚴重的，處五十萬元以上二百萬元以下的罰款，藥物非臨床安全性評價研究機構等五年內不得開展藥物非臨床安全性評價研究，對法定代表人、主要負責人、直接負責的主管人員和其他責任人員，沒收違法行為發生期間自本單位所獲收入，并處所獲收入百分之十以上百分之五十以下的罰款，十年直至終身禁止從事藥品生產經營等活動。

二、 臨床試驗的重要修訂

1、 臨床試驗默示許可制取代審批許可制

根據舊《藥品管理法》，臨床試驗需經藥品監督管理部門批準后方可進行。舊《藥品管理法》規定，研制新藥，必須按照國務院藥品監督管理部門的規定如實報送研制方法、質量指標、藥理及毒理試驗結果等有關資料和樣品，經國務院藥品監督管理部門批準后，方可進行臨床試驗。

而將臨床試驗默示許可制取代上述審批許可制是新《藥品管理法》和新《注冊辦法》的重要修訂內容。事實上，在新《藥品管理法》之前，藥品監督管理部門已于2018年7月27日發布《國家藥品監督管理局關于調整藥物臨床試驗審評審批程序的公告（2018年第50號）》，公告規定在我國申報藥物臨床試驗的，自申請受理并繳費之日起60日內，申請人未收到國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心否定或質疑意見的，可按照提交的方案開展藥物臨床試驗。新《藥品管理法》和新《注冊辦法》在吸收該規定的基礎上，在立法層面正式確立并推行臨床試驗默示許可制度。新《藥品管理法》和新《注冊辦法》規定，開展藥物臨床試驗，應當按照國務院藥品監督管理部門的規定如實報送研制方法、質量指標、藥理及毒理試驗結果等有關數據、資料和樣品，經國務院藥品監督管理部門批準。國務院藥品監督管理部門應當自受理臨床試驗申請之日起六十個工作日內決定是否同意并通知臨床試驗申辦者，逾期未通知的，視為同意。需注意的是，即便在臨床試驗默示許可制下，同樣需要遵守藥物臨床試驗質量管理規范等相關規定。

根據我們從國家藥品監督管理局藥品評審中心了解到的相關情況，國家藥品監督管理局藥品評審中心開設的“臨床試驗默示許可”公示欄目已有1,900多條記錄。臨床試驗默示許可制度的實施在一定程度上將打破現有的藥物臨床試驗限速瓶頸，有效加快臨床試驗進程。

2、 臨床試驗機構備案制取代認證制

根據舊《藥品管理法》規定，臨床試驗需要透過經認證的臨床試驗機構進行，臨床試驗機構的認證要求，可參考藥品監督管理部門于2004年頒布的《藥物臨床試驗機構資格認定辦法(試行)》。

而新《藥品管理法》將臨床試驗機構認證制度變更為備案制度。新《藥品管理法》第19條規定，開展藥物臨床試驗，應當在具備相應條件的臨床試驗機構進行。藥物臨床試驗機構實行備案管理，具體辦法由國務院藥品監督管理部門、國務院衛生健康主管部門共同制定。我們注意到，國家藥品監督管理局和國家衛生健康委員會于2019年11月29日聯合發布《藥物臨床試驗機構管理規定》，該規定要求藥物臨床試驗機構應當符合相關條件，實行備案管理。僅開展與藥物臨床試驗相關的生物樣本等分析的機構，無需備案。而該規定的實施也取代了2004年頒布的《藥物臨床試驗機構資格認定辦法(試行)》。

3、 明確臨床試驗期間不合規情形的處理規則

對于在臨床試驗過程中發現存在違反規定或未按照臨床試驗方案執行的情形的應對，舊《注冊辦法》僅作了少量規定。例如，舊《注冊辦法》規定，申請人發現藥物臨床試驗機構違反有關規定或者未按照臨床試驗方案執行的，應當督促其改正；情節嚴重的，可以要求暫停或者終止臨床試驗，并將情況報告國家食品藥品監督管理局和有關省、自治區、直轄市藥品監督管理部門。

新《注冊辦法》則用較大篇幅分別就臨床試驗期間出現的不合規情形（譬如，出現可疑且非預期嚴重不良發應和其他潛在嚴重安全性風險信息、藥物臨床試驗方案變更、發現存在安全性問題或其他風險等問題）的處理原則作出了明確規定。例如，新《注冊辦法》規定，藥物臨床試驗期間，發現存在安全性問題或者其他風險的，申辦者應當及時調整臨床試驗方案、暫停或者終止臨床試驗，并向藥品審評中心報告。對于未按照該要求及時調整臨床試驗方案、暫停或者終止臨床試驗，或者未向國家藥品監督管理局報告的，可能被藥品監督管理部門根據新《藥品管理法》的規定予以責令限期改正、給與警告以及罰款等行政處罰。

4、 新增豁免藥物臨床試驗的情形

新《注冊辦法》新增可以豁免藥物臨床試驗的情形：仿制藥、按照藥品管理的體外診斷試劑以及其他符合條件的情形，經申請人評估，認為無需或者不能開展藥物臨床試驗，符合豁免藥物臨床試驗條件的，申請人可以直接提出藥品上市許可申請。豁免藥物臨床試驗的技術指導原則和有關具體要求，由藥品審評中心制定公布。

三、 新藥注冊的重要修訂

1、 全面推行藥品上市許可持有人制度

經過數年的試點、推廣，新《藥品管理法》第三章全面引入藥品上市許可持有人制度，并明確藥品上市許可持有人的責任范圍。根據新《藥品管理法》規定，藥品上市許可持有人對藥品的非臨床研究、臨床試驗、生產經營、上市后研究、不良反應監測及報告與處理等承擔責任。其他從事藥品研制、生產、經營、儲存、運輸、使用等活動的單位和個人依法承擔相應責任。藥品上市許可持有人的法定代表人、主要負責人對藥品質量全面負責。

新《注冊辦法》在新《藥品管理法》相關規定的基礎上，在第三章“藥品上市注冊”第二節增設“藥品上市許可”章節，并對申請人申請成為藥品上市許可持有人的流程和要求作出進一步詳細規定。例如，就藥品上市許可持有人可選擇的藥品上市許可路徑，新《注冊辦法》規定了三種情形：一是完成支持藥品上市注冊的藥學、藥理毒理學和藥物臨床試驗等研究，確定質量標準，完成商業規模生產工藝驗證后完整的申報路徑；二是經申請人評估無需或不能開展藥物臨床試驗，符合豁免藥物臨床試驗條件的，申請人可以直接提出藥品上市許可申請的路徑；三是非處方藥可以直接提出上市許可申請的路徑。。

需注意的是，就非處方藥（指由國務院藥品監督管理部門公布的，不需要憑執業醫師和執業助理醫師處方，消費者可以自行判斷、購買和使用的藥品）而言，并非所有處方藥均可以直接提出上市許可申請，根據新《注冊辦法》規定，可以直接提出上市許可申請的需滿足以下條件之一：（一）境內已有相同活性成分、適應癥（或者功能主治）、劑型、規格的非處方藥上市的藥品；（二）經國家藥品監督管理局確定的非處方藥改變劑型或者規格，但不改變適應癥（或者功能主治）、給藥劑量以及給藥途徑的藥品；（三）使用國家藥品監督管理局確定的非處方藥的活性成份組成的新的復方制劑；（四）其他直接申報非處方藥上市許可的情形。此外，針對非處方藥的具體注冊要求（譬如是否需要補充審查、批準等）及流程在新《注冊辦法》中并未得到明確，有待監管部門后續對此進行補充說明。

2、 新增關聯審評審批制度

關聯審評審批制度主要針對化學原料藥、相關輔料、直接接觸藥品的包裝材料、容器（簡稱“原輔包”）等，對于原輔包不再單獨申請審評審批，而由藥品制劑申請人提交申請時一并提交藥品審評中心進行審評。

事實上，藥品監督管理部門在此前已逐步開始優化原輔包的審評審批流程。2017年11月23日，國家食品藥品監督管理總局頒布《國家食品藥品監督管理總局關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》，規定取消藥用輔料與直接接觸藥品的包裝材料和容器的審批，原料藥、藥用輔料和藥包材在審批藥品制劑注冊申請時一并審評審批。2019年7月15日，國家藥品監督管理局頒布《關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告》，進一步明確對原輔包的關聯審批制度。新《藥品管理法》和新《注冊辦法》在前述規定基礎上，正式在立法層面確立了針對原輔包的關聯審批制度。

根據新《藥品管理法》和新《注冊辦法》規定，藥品制劑申請人提出藥品注冊申請，可以直接選用已登記的原輔包，藥品審評中心在審評藥品制劑注冊申請時，對藥品制劑選用的原輔包進行關聯審評。未通過關聯審評審批的，原輔包的登記狀態維持不變，相關藥品制劑申請不予批準。需注意的是，針對仿制境內已上市藥品所用的化學原料藥的審評制度，新《藥品管理法》保留了《關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告》的相關規定，即仿制境內已上市藥品所用的化學原料藥的，可以申請單獨審評審批。換言之，就此類化學原料藥而言，可以同其他原輔包一樣按照關聯審批的要求提交申請，也可以就此類原料藥單獨提出審評審批的申請。

3、 新增藥品加快上市注冊程序

新《注冊辦法》在新《藥品管理法》結合我國醫藥產業發展和臨床治療需求實際，參考國際經驗，增設藥品加快上市注冊程序一章，設立突破性治療藥物、附條件批準、優先審評審批、特別審批四個加快通道，并明確每個通道的納入范圍、程序、支持政策等要求。

（1） 突破性治療藥物程序

新《注冊辦法》規定，藥物臨床試驗期間，用于防治嚴重危及生命或者嚴重影響生存質量的疾病，且尚無有效防治手段或者與現有治療手段相比有足夠證據表明具有明顯臨床優勢的創新藥或者改良型新藥等，申請人可以申請適用突破性治療藥物程序。經審批通過后，申請人可以在藥物臨床試驗的關鍵階段向藥品審評中心提出溝通交流申請，藥品審評中心安排審評人員進行溝通交流；申請人可以將階段性研究資料提交藥品審評中心，藥品審評中心基于已有研究資料，對下一步研究方案提出意見或者建議，并反饋給申請人。

（2） 附條件批準程序

新《注冊辦法》規定，符合以下情形的藥品，可以申請附條件批準：（一）治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥品，藥物臨床試驗已有數據證實療效并能預測其臨床價值的；（二）公共衛生方面急需的藥品，藥物臨床試驗已有數據顯示療效并能預測其臨床價值的；（三）應對重大突發公共衛生事件急需的疫苗或者國家衛生健康委員會認定急需的其他疫苗，經評估獲益大于風險的。

新《注冊辦法》進一步規定，經審評，符合附條件批準要求的，在藥品注冊證書中載明附條件批準藥品注冊證書的有效期、上市后需要繼續完成的研究工作及完成時限等相關事項。對附條件批準的藥品，持有人逾期未按照要求完成研究或者不能證明其獲益大于風險的，國家藥品監督管理局應當依法處理，直至注銷藥品注冊證書。

（3） 優先審評審批程序

新《注冊辦法》規定，針對以下具有明顯臨床價值的藥品，可以申請適用優先審評審批程序：（一）臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病和罕見病等疾病的創新藥和改良型新藥；（二）符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規格；（三）疾病預防、控制急需的疫苗和創新疫苗；（四）納入突破性治療藥物程序的藥品；（五）符合附條件批準的藥品；（六）國家藥品監督管理局規定其他優先審評審批的情形。

作為政策支持，新《注冊辦法》規定對納入優先審評審批程序的藥品上市許可申請，藥品監督管理部門會給予縮短審評期限等優惠政策：（一）藥品上市許可申請的審評時限為一百三十日；（二）臨床急需的境外已上市境內未上市的罕見病藥品，審評時限為七十日；（三）需要核查、檢驗和核準藥品通用名稱的，予以優先安排；（四）經溝通交流確認后，可以補充提交技術資料。

（4） 特別審批程序

新《注冊辦法》規定，在發生突發公共衛生事件的威脅時以及突發公共衛生事件發生后，國家藥品監督管理局可以依法決定對突發公共衛生事件應急所需防治藥品實行特別審批。

4、 新增上市后研究的要求

就藥品上市后研究而言，新《藥品管理法》規定，藥品上市許可持有人應當建立年報制度，每年將藥品生產銷售、上市后研究、風險管理等情況按照規定向藥品監督管理部門進行報告。新《注冊辦法》進一步對持有人的上市后研究做出了要求。譬如，持有人應當主動開展藥品上市后研究，對藥品的安全性、有效性和質量可控性進行進一步確證，加強對已上市藥品的持續管理。

根據新《藥品管理法》的規定，對于未按照要求開展上市后研究或上市后評價的，可能被處以責令限期改正、給予警告或罰款等行政處罰。

5、 新增藥品上市后變更的規定

根據藥品安全性、有效性和質量可控性等因素，新《藥品管理法》將變更事項分為審批類變更、備案類變更和報告類變更。

根據新《注冊辦法》進一步規定，對于藥品生產過程中的重大變更、持有人轉讓藥品上市許可等事項屬于審批類變更，持有人應當以補充申請方式申報，經批準后實施。對于藥品生產過程中的中等變更、藥品包裝標簽內容的變更等事項屬于備案類變更，持有人應當在變更實施前，報所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門備案。而對于藥品生產過程中的微小變更等屬于報告類變更，持有人應當在年度報告中予以報告和說明。

對于新《注冊辦法》上述規定中的重大變更、中等變更和微小變更目前監管部門未予以明確說明。參考國家藥品監督管理局藥品評審中心于2019年11月8日公布的《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則》（征求意見稿）規定，“重大變更”是指對藥品的安全性、有效性或質量可控性具有重大潛在不利影響的變更，例如合成路線發生變更、起始物料的來源或合成路線發生變更，導致起始物料雜質特征發生變更、最后一步化學反應及之后工藝步驟的工藝變更等。“中等變更”是指對藥品安全性、有效性或質量可控性具有中度潛在不利影響的變更，例如最后一步化學反應之前的工藝步驟中，生產條件、生產工藝參數等的變更、起始物料的來源或合成路線發生變更，但起始物料的雜質狀況未發生變更等。而“微小變更”，是指對藥品的安全性、有效性或質量可控性具有微小潛在不利影響的變更，例如增加生產中關鍵步驟、關鍵工藝參數和過程控制，加強過程控制、變更原料藥生產工藝中所用試劑的來源，但質量不變等。

對于未按照規定對藥品生產過程中的變更進行備案或者報告的，可能被藥品監督管理部門根據新《藥品管理法》規定責令限期改正，給予警告，予以十萬元以上五十萬元以下的罰款的行政處罰。

四、 小結

新《藥品管理法》和新《注冊辦法》在吸收以往實踐中已獲驗證可行的制度的基礎上正式確立并明確了相關制度及監管要求，總體而言對藥品注冊流程起到優化作用。然而，涉及到新舊辦法的銜接、新辦法項下配套規范文件和技術指導資料的出臺，以及藥品監督管理部門的實際審查、執法尺度等問題還有待于藥品監督管理部門作出進一步的解釋和說明。