疫情暴發以來，新冠病毒能否通過氣溶膠傳播一直是學術界的焦點之一。國際頂級期刊《自然》雜志最新刊發了香港大學團隊的研究顯示：在金倉鼠動物模型實驗中，新冠病毒是可以通過氣溶膠傳播的。

該論文以“加快評審文章”(Accelerated Article Preview)形式于當地時間5月14日在線發表，題為Pathogenesis and transmission of SARS-CoV-2 in golden hamsters。該論文的通訊作者為香港大學李嘉誠醫學院嚴慧玲（Hui-Ling Yen），論文作者還包括香港大學公共衛生學院教授潘烈文。

新冠病毒出現之后，科研人員迫切需要合適的小動物模型來支持疫苗和治療的研發。研究者報告了新冠病毒（SARS-CoV-2）在金倉鼠（金色敘利亞倉鼠）中的發病機理和傳染性。免疫組織化學表明，金倉鼠接種病毒后2天和5天，其鼻粘膜、支氣管上皮細胞和肺實變區域中存在病毒抗原。在接種病毒感染后7天，病毒迅速清除并有肺細胞增生。在金倉鼠十二指腸上皮細胞中也發現了病毒抗原，糞便中檢測到病毒RNA。

值得注意的是，動物模型試驗證明：新冠病毒能通過直接接觸以及氣溶膠從被感染金倉鼠有效地傳播到幼稚金倉鼠。倉鼠籠子中通過物媒傳播的效率較低。盡管在接種倉鼠的鼻洗液中連續14天檢測到病毒RNA，但新冠病毒可傳播時間短。接種感染和自然感染的倉鼠表現出明顯的體重減輕，所有金倉鼠康復后均能檢測到中和抗體。這項結果表明，金倉鼠的新冠病毒感染特征類似于人類輕度感染的??特征。

論文指出，合適的動物模型對于理解新冠肺炎的發病機理以及評估疫苗和治療候選藥物至關重要。先前對SARS-CoV進行的動物研究表明，病毒的刺突蛋白（S蛋白）與宿主的血管緊張素轉化酶2（ACE2）受體之間的相互作用，以及被感染對象的年齡和先天免疫狀態在發病機理中有著重要的作用。與SARS-CoV一樣，SARS-CoV-2的S蛋白也利用ACE2受體（主要分布在肺和小腸的上皮細胞中）進入細胞進行病毒復制。SARS-CoV-2與人ACE2的結合良好，但與鼠ACE2的結合有限，這限制了近交系小鼠（inbred mice）在病毒研究中的應用。獼猴和表達人ACE2受體的轉基因ICR小鼠被證明對SARS-CoV-2易感；但是，這些動物模型不那么容易獲得。受到SARS-CoV-2攻擊的食蟹獼猴和恒河猴分別表現出有限的和中等的臨床癥狀。被感染的轉基因小鼠表現出中等程度的肺炎，并且在非呼吸組織中沒有明顯的組織學改變。據報道，先前產生的表達人ACE2受體的轉基因小鼠雖然支持支持SARS-CoV在呼吸道上皮細胞中復制，但由于轉基因小鼠的腦中ACE2也是高表達，導致小鼠的死亡率還加入神經系統的病變的相關變量。

金倉鼠則是一種廣泛使用的實驗動物模型，此前研究表明，SARS-CoV能夠在其體內復制，但MERS-CoV不能，這是由于MERS-CoV利用的是DPP4蛋白作為病毒進入細胞的主要受體，而非ACE2。先前，對5周齡的金倉鼠的SARS-CoV（Urbani毒株）的接種研究表明，病毒在其體內復制能力強，在接種病毒2天后的肺中就能檢測到病毒滴度峰值；在接種病毒7天后，金倉鼠就能迅速清除病毒。不過接種病毒的金倉鼠并沒有體重減輕或明顯的疾病狀況。一項后續研究報告說，在金倉鼠中測試了不同的SARS-CoV毒株，發現SARS-CoV毒株之間的毒力差異。據報道，用SARS-CoV（Frk-1菌株）對倉鼠具有致死性。Frk-1菌株與非致命性Urbani菌株的區別在于S2域中的L1148F突變。倉鼠也能被其他呼吸道病毒感染，包括人偏肺病毒、人副流感病毒和甲型流感病毒，并可能支持通過接觸途徑或空氣傳播流感。人、獼猴、小鼠和倉鼠的ACE2蛋白的比對表明，倉鼠ACE2可能比鼠類ACE2更能有效地與SARS-CoV-2的S蛋白相互作用。在這里，研究團隊評估了SARS-CoV-2在4-5周大的雄性金倉鼠中的發病機理和接觸傳播能力。

提示氣溶膠傳播動物模型實驗

為了研究SARS-CoV-2在倉鼠中通過氣溶膠的傳播能力，研究者將供體（接受新冠病毒接種）倉鼠和幼稚倉鼠（健康倉鼠）分別放在兩個相鄰的鐵籠中，在供體倉鼠接種病毒后1天，將兩個籠子共同放置8小時，該實驗如下：

供體倉鼠洗鼻液中的傳染性病毒能夠排毒6天，而病毒的RNA則可連續檢測14天，也就是說，在后期，被感染的倉鼠不具備傳染能力。如下圖所示：

在接種病毒后2天、4天、6天的供體糞便樣本中能檢測到病毒RNA，但不是具備傳染性的病毒，如下所示：

研究者發現，新冠病毒在倉鼠中的氣溶膠傳播是有效的，因為在接觸后1天所有暴露的接觸倉鼠鼻洗液中都檢測到傳染性病毒，在接觸后3天病毒載量達到峰值，如下圖所示：

盡管未分離出具有感染性的病毒，但從感染的氣溶膠接觸物的糞便樣本中能連續14天檢測到病毒RNA 14天，如下圖所示：

接觸氣溶膠的倉鼠在接觸后7 天顯示出最大的體重減輕（平均值±SD，-7.72±5,42％，N = 3）。與供體倉鼠相比，氣溶膠接觸倉鼠在鼻洗液中排出了相當數量的病毒。

為了評估新冠病毒在倉鼠中的其他傳播能力，研究者將3只供體倉鼠經鼻內接種8×10負4次方的TCID50病毒。接種后24小時，將每個供體轉移到新的籠子中，并與一只幼年倉鼠一起飼養。研究者每天監測體重變化和臨床體征，每隔一天從供體倉鼠和接觸倉鼠收集鼻洗液，持續14天。在供體倉鼠中，盡管連續14天都能檢測到病毒RNA，但感染性病毒的峰值出現在接種病毒后早期，隨后迅速下降，如下圖所示：

接種SARS-CoV-2后6天，倉鼠表現出最大的平均體重減輕（平均值±SD，-11.97±4.51％，N = 6），如下圖所示：

從供體到接觸者的傳播非常高效，在接觸后1天，就能從共居倉鼠中檢測到SARS-CoV-2，在接觸后3天的共居倉鼠鼻洗液中檢測到了病毒載量峰值，如下圖所示：

共居倉鼠在接觸后6天出現最大的平均體重減輕（平均值±SD，-10.68±3.42％，N = 3），接觸后11天，所有動物均恢復原始體重，如下圖所示：

使用PRNT分析，從接種病毒后14天的供體上（所有滴度為1：640）和共居倉鼠接觸后13天（以1：160、1：320和1：160滴度）檢測中和抗體。研究者連續14天從供體倉鼠的鼻洗液中檢測到病毒RNA，但傳染性病毒滴度迅速下降。研究者重復了該實驗，并以接種病毒后6天供體倉鼠與幼稚倉鼠共居。在接觸后3天，共居幼稚倉鼠鼻洗液中能夠檢測到少量病毒RNA，在接觸后7天的鼻洗液中檢測到不到病毒RNA。而且，在鼻洗液中未檢測到傳染性病毒，如下圖所示：

并且共居倉鼠沒有顯示出體重減輕，如下圖所示：

PRNT分析未檢測到接觸后12天的共居倉鼠的中和抗體（<1:10）。結果表明，接種SARS-CoV-2的供體的病毒可傳播時間短于6天。從供體到共居接觸者的后續傳播與在供體鼻洗液中檢測到感染性病有關，而與能否檢測到病毒RNA無關。

SARS-CoV-2在金倉鼠中的發病機制

實驗中，研究者給金倉鼠鼻內感染了8 x 10的負4次方TCID50（50%組織細胞感染量）的新冠病毒（Beta-CoV / Hong Kong / VM20001061 / 2020病毒，GISAID＃EPI_ISL_412028）。該病毒是從香港一位新冠肺炎患者的鼻咽抽吸物和咽拭子的Vero E6細胞中分離出來的。研究者分別在金倉鼠接種病毒后的2天、5天、7 天時收集了鼻甲、腦、肺、心臟、十二指腸、肝臟、脾臟和腎臟組織，以監測病毒復制和組織病理學變化。在接種病毒后第2天時，能檢測到金倉鼠肺部病毒載量峰值，在接種病毒后5天時病毒載量開始降低。盡管能繼續檢測到高拷貝的病毒RNA，但在接種病毒后7天未檢測到具有傳染性的病毒。

傳染性病毒載量在接種病毒后的2天到7天之間有顯著差異（P = 0.019，鄧恩的多重比較測試），但RNA病毒拷貝數沒有差異（P = 0.076）。盡管在接種病毒后的2天和5天時檢測到低拷貝的病毒RNA，但在腎臟中未檢測到具有傳染性的病毒。

組織病理學檢查發現，在接種病毒后2天，有5-10％的肺中炎性細胞增多和實變。

在接種病毒后5天，則有15-35％的肺中炎性細胞增多。

在接種病毒后2天和5天檢測到病毒抗原的區域，可以觀察到單核細胞浸潤。SARS-CoV-2的N蛋白的免疫組織化學表明，在接種病毒后2天，金倉鼠的支氣管上皮細胞中存在病毒抗原（下圖的箭頭所指位置）。

在接種病毒后5天，其發展為肺細胞（下圖的箭頭所指位置）。

接種病毒后7天，30-60％的肺部實變，如下圖所示：

但是，沒有檢測到病毒抗原如下圖所示：

而2型肺細胞增生則很明顯，如下圖所示：

接種病毒后5天在支氣管周圍區域檢測到CD3陽性T淋巴細胞，這可能有助于快速清除受感染的細胞，如下圖所示：

鼻甲中有炎性細胞浸潤，如下圖所示：

鼻上皮細胞和鼻粘膜的嗅覺感覺神經元中檢測到病毒抗原，如下圖所示：

在表達SARS-CoV的N蛋白和神經元特異性β-III微管蛋白的細胞中進一步確認了嗅覺神經元中的感染，如下圖所示：

與對照組相比，接種病毒感染后2天金倉鼠的鼻粘膜嗅覺神經元數量減少，如下圖所示

接種病毒后7天，鼻上皮細胞衰減顯著，如下圖所示：

然后在接種病毒后14天可觀察到組織修復，如下圖所示：

盡管十二指腸上皮細胞不存在炎癥，如下圖：

但在接種病毒后2天從十二指腸上皮細胞中檢測到病毒抗原，如下圖所示：

接種病毒后5天，從腦、心臟、肝臟和腎臟均未觀察到明顯的組織病理學變化，如下圖所示：