目前，人們尚不清楚與新冠肺炎嚴重程度相關的呼吸道免疫特征。當地時間5月12日，國際頂尖期刊《自然-醫學》（Nature Medicine）的最新研究便聚焦新冠患者的呼吸系統免疫反應的異常情況。研究發現，新冠重癥患者的肺部存在高度促炎的巨噬細胞微環境，研究者表示，這或許有助于理解新冠病毒所觸發的免疫反應背后的潛在機制。

以上研究來自深圳市第三人民醫院、復旦大學公附屬共衛生臨床中心、以色列魏茲曼科學研究所免疫學系，通訊作者為深圳市第三人民醫院院長劉磊、深圳市第三人民醫院研究所所長張政教授等。

通過使用單細胞RNA測序，研究者對COVID-19嚴重程度不同的患者和健康人群的支氣管肺泡灌洗液免疫細胞進行了比較與分析。支氣管肺泡灌洗這種診斷方法是將一個導管通過口或鼻插入肺部，通過導管注入液體，則將其收集起來用于檢測。研究發現，新冠肺炎重癥患者的支氣管肺泡灌洗液中富含促炎性單核細胞衍生的巨噬細胞。中度患者的特征是存在高度克隆擴增的CD8 + T細胞。支氣管肺泡免疫微環境圖提示了COVID-19發病機理和恢復的潛在機制。

在冠狀病毒動物感染模型中，已報告了異常的免疫反應，而淋巴細胞減少癥是新冠重癥患者的突出特征。支氣管肺泡灌洗液（BALF）包含有關細支氣管和肺泡的微環境信息。在這里，研究者對3例中度新冠患者（分別為M1、M2、M3。M是中度，moderate 的縮寫），6例重度/危重感染者（S1到S6。S為重度severe的縮寫），3例健康對照（HC1、HC2、HC3，HC 為健康對照healthy controls的縮寫）的支氣管肺泡灌洗液細胞進行了單細胞RNA測序（scRNA-seq）。

通過特征基因鑒定，聚類分析顯示31個不同的簇，它們由巨噬細胞（CD68），嗜中性粒細胞（FCGR3B），骨髓樹突狀細胞（mDCs）（CD1C，CLEC9A），漿細胞樣樹突狀細胞（pDC）（LILRA4），自然殺傷性（NK）細胞（KLRD1），T細胞（CD3D），B細胞（MS4A1），漿細胞（IGHG4）和上皮細胞（TPPP3，KRT18），如下圖所示：

其中主要的細胞類型包括：mDC、pDC、肥大細胞、NK細胞、T細胞和B細胞，都包含來自大多數樣品的細胞，而巨噬細胞在不同的組中表現出特定的富集，如下圖所示：

與中度感染者相比，重度/重度感染者的支氣管肺泡灌洗液包含更高比例的巨噬細胞和嗜中性粒細胞，以及更低比例的mDC、pDC和T細胞。

研究者重新聚類了20個巨噬細胞亞簇，以進一步剖析它們的異質性：

根據最新的分類標準和典型標記，如下圖所示：

研究者根據按FCN1，SPP1和FABP4表達模式對巨噬細胞進行分組，將其分成4組：

在不同細胞組中，巨噬細胞區室在FCN1，SPP1和FABP4的組成和表達上都存在很大差異：

FABP4在對照組和中度感染患者中優先表達，而FCN1和SPP1在重度/嚴重感染患者中高表達

總的來說，重度COVID-19患者的肺部存在高度促炎的巨噬細胞微環境。

作者發現來自重癥患者BALF樣本的巨噬細胞和中性粒細胞濃度高于中癥患者和對照組。重癥患者也具有更高水平的炎性細胞因子和趨化因子——這些都是免疫細胞釋放的信號蛋白。作者據此推斷，新冠肺炎重癥患者的肺部存在炎性巨噬細胞微環境。他們還分析了樣本中的T細胞的多樣性，發現重癥患者體內的增殖T細胞比例更高，但是CD8+ T細胞的比例低于中癥患者；CD8+ T細胞可以殺死被感染的細胞，在抗病毒免疫反應中發揮著重要作用。

以上發現揭示了新冠肺炎發病期間潛在異常的巨噬細胞和T細胞響應，但是作者提醒稱這項研究存在局限性，包括樣本規模有限，缺少在感染前后收集的縱向樣本。