原創(chuàng) Sunny 醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

中國晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥新方案！

激素受體（HR）陽性乳腺癌是乳腺癌最常見的亞型，約占所有乳腺癌的70%，內(nèi)分泌治療是這類患者最主要的治療利器。

從選擇性雌激素受體（ER）調(diào)節(jié)劑（他莫昔芬）到芳香化酶抑制劑（依西美坦、阿那曲唑、來曲唑），再到選擇性雌激素受體阻滯劑（氟維司群），從內(nèi)分泌單藥到內(nèi)分泌聯(lián)合，經(jīng)歷了數(shù)十年的發(fā)展，雖然治療手段日趨成熟，但內(nèi)分泌治療獲得性耐藥仍然是臨床上面臨的巨大挑戰(zhàn)。

中國學(xué)者發(fā)現(xiàn)耐藥新方案

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的重要靶點。目前，mTOR抑制劑依維莫司被推薦用于HR陽性晚期乳腺癌患者，但其不良事件較多，包括口腔炎、皮疹、疲勞、厭食、腹瀉、代謝異常、非感染性肺炎和血液學(xué)事件等，不僅影響治療效果，還降低了患者的生活質(zhì)量，臨床上很大一部分患者因耐受性差而停用依維莫司。

西羅莫司也是一種mTOR抑制劑，目前被廣泛用于預(yù)防器官移植排斥反應(yīng)，安全性較好，患者長期耐受性好，并且具有較好的藥理學(xué)特征。這一安全、經(jīng)濟(jì)的老藥是否可以應(yīng)用于腫瘤治療？其用于治療HR陽性晚期乳腺癌患者效果如何呢？

一項來自中國的研究幫我們解答了謎團(tuán)。

2020年4月23日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院易宗畢等學(xué)者的一項研究報告在線發(fā)表于《乳腺》（The Breast）。該研究探討了西羅莫司＋內(nèi)分泌治療對中國HR陽性晚期乳腺癌患者的安全性、有效性以及預(yù)測其療效的生物學(xué)標(biāo)志物。

研究截圖

該研究回顧性分析了2017年12月～2018年7月在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院接受西羅莫司＋內(nèi)分泌治療的HR陽性晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者數(shù)據(jù)，并通過多基因靶向捕獲，對西羅莫司治療前患者外周血液循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）的1021個腫瘤相關(guān)基因突變進(jìn)行測定。

研究最終納入了36例西羅莫司+內(nèi)分泌治療的HR陽性晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，并且通過傾向性評分匹配了36例依維莫司+內(nèi)分泌治療的患者。

研究結(jié)果顯示，西羅莫司與依維莫司組的無進(jìn)展生存期（PFS）相似，中位PFS分別為4.9個月和5.5個月（HR=1.56，95%CI：0.86～2.81，P=0.142）；西羅莫司組患者的客觀緩解率為19.4%，臨床獲益率為41.7%。

兩組患者PFS對比

安全性方面，西羅莫司組患者最常見的不良事件是脂代謝紊亂（69.4%）和口腔炎（13.9%），大多數(shù)不良事件（94.4%）為1~2級。

接受西羅莫司治療前，研究人員對20例患者（55.6%）進(jìn)行了ctDNA分析。對于三線以下化療患者，PI3K/Akt/mTOR通路基因突變與未突變相比獲得了更好的療效，中位PFS分別為7.0個月和4.3個月（HR=0.01，95%CI：0.00～0.34，P=0.010）。

研究結(jié)果表明，西羅莫司是HR陽性晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的潛在有效治療選擇。而PI3K/Akt/mTOR通路基因突變或許可以成為預(yù)測西羅莫司療效的生物學(xué)標(biāo)志物。

研究者精彩解讀

西羅莫司是否會開啟HR陽性晚期乳腺癌患者的新篇章呢？醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特邀請到本研究的通訊作者馬飛教授對研究進(jìn)行精彩解讀。

內(nèi)分泌治療耐藥是HR陽性乳腺癌患者治療過程中面臨的一個重大挑戰(zhàn)，如何克服耐藥，進(jìn)而延長生存是臨床上亟待解決的問題。依維莫司在國外已經(jīng)獲批用于HR陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，但是其在國內(nèi)并沒有獲得乳腺癌的適應(yīng)證，而且依維莫司口腔炎、高糖血癥、高脂血癥等不良反應(yīng)發(fā)生率高，間質(zhì)性肺炎等副作用危害性大，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，最終可能導(dǎo)致治療中斷。

西羅莫司作為一個歷史更悠久的mTOR抑制劑，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床預(yù)防器官移植排斥反應(yīng)，其不良反應(yīng)譜與依維莫司不完全相同，安全性更高，耐受性可能更好，但是既往西羅莫司從未在腫瘤領(lǐng)域開展系統(tǒng)探索。從分析腫瘤的生物學(xué)機(jī)制，到系統(tǒng)藥理學(xué)特征，西羅莫司應(yīng)用于腫瘤治療具有科學(xué)依據(jù)。

本研究分析了36例接受西羅莫司治療的HR陽性晚期乳腺癌患者的療效和安全性，這些患者的腫瘤負(fù)荷和治療負(fù)荷都很高，有接近50%的患者有3個及以上部位轉(zhuǎn)移，既往接受了多線內(nèi)分泌治療和化療；并且有28%的患者既往使用過依維莫司，有34%的患者聯(lián)合了既往使用過的內(nèi)分泌藥物，即使如此仍顯示出了一定的臨床療效。當(dāng)然未來還有待于進(jìn)一步開展前瞻性隨機(jī)對照的臨床試驗，來證實西羅莫司在乳腺癌患者治療中的確切價值。

該研究的另外一個亮點是我們對其中20例患者做了ctDNA檢測，發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt/mTOR通路改變可能是西羅莫司療效預(yù)測的指標(biāo)，為今后進(jìn)一步開展臨床轉(zhuǎn)化研究提供了思路和方向。同時，本研究也為腫瘤的老藥新用和異病同治提供了一個良好示范，作出了中國貢獻(xiàn)。

參考文獻(xiàn)

Zongbi Yi, Binliang Liu, et al. Safety and efficacy of sirolimus combined with endocrine therapy in patients with advanced hormone receptor-positive breast cancer and the exploration of biomarkers. Breast. 2020 Apr 23;52:17-22.

第一作者簡介

易宗畢博士

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院博士在讀，專業(yè)方向為惡性腫瘤內(nèi)科治療的臨床及基礎(chǔ)研究，國家獎學(xué)金獲得者，北京市優(yōu)秀畢業(yè)生，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院優(yōu)秀畢業(yè)生，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院優(yōu)秀研究生，以第一作者在國內(nèi)外雜志發(fā)表論文10余篇，包含SCI 5篇。

通訊作者簡介

馬飛教授

主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師。國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科副主任。兼任國家抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測專委會秘書長、國家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專委會副主委、國家癌癥中心乳腺癌篩查與早診早治規(guī)范委員會秘書長、中國藥師協(xié)會腫瘤專科藥師分會副主委、中國抗癌協(xié)會整合腫瘤心臟病分會副主委、中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專委會秘書長、中國老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會老年腫瘤分會總干事長、北京市腫瘤化療質(zhì)控專委會主委等職。

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

本文作者：Sunny

責(zé)任編輯：Sharon

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原標(biāo)題：《晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥怎么辦？中國專家提出新方案》

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