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俗話(huà)說(shuō)情意三千不敵胸脯四兩。為了有個(gè)挺拔的胸部，腫瘤、石蠟、海綿、硅膠和鹽水等等都被塞進(jìn)過(guò)女人的胸里。不過(guò)某些時(shí)候，身體里的一種細(xì)胞卻會(huì)幫著乳房變小。

近日，澳大利亞沃爾特和伊麗莎霍爾醫(yī)學(xué)研究所的Caleb A. Dawson 和Jane E. Visvader等，在小鼠乳腺中發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)新的巨噬細(xì)胞，命名為導(dǎo)管巨噬細(xì)胞。導(dǎo)管巨噬細(xì)胞分布在乳腺導(dǎo)管的上皮細(xì)胞和基底細(xì)胞之間，互相連接形成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)，監(jiān)視著整個(gè)導(dǎo)管上皮。

哺乳周期中，導(dǎo)管巨噬細(xì)胞也會(huì)周期性的變化。懷孕時(shí)它快速擴(kuò)增，在哺乳期調(diào)控乳腺的免疫狀態(tài)。到哺乳期結(jié)束后，導(dǎo)管巨噬細(xì)胞還會(huì)吞噬掉多余的導(dǎo)管上皮細(xì)胞，幫助乳腺?gòu)?fù)原。此外，導(dǎo)管巨噬細(xì)胞還可能跟乳腺癌有關(guān)。該研究發(fā)表在Nature Cell Biology上[1]。

導(dǎo)管巨噬細(xì)胞（黃色）吞噬多余的乳腺上皮細(xì)胞，促進(jìn)哺乳后乳腺恢復(fù)

乳腺是一個(gè)高度動(dòng)態(tài)的器官，在一生中會(huì)隨著發(fā)育和哺乳狀態(tài)不斷發(fā)生變化。從幼年時(shí)的兩個(gè)小乳頭，到青春期快速增長(zhǎng)發(fā)育，成年后又隨月經(jīng)周期微弱變化。懷孕時(shí)，乳腺又會(huì)進(jìn)一步增生，準(zhǔn)備泌乳，等孩子斷奶后，又逐漸萎縮，重新進(jìn)入靜止期。

乳腺的這些變化，一方面是受身體激素水平的調(diào)節(jié)，另一方面，乳腺中的組織駐留巨噬細(xì)胞也功不可沒(méi)。研究顯示，巨噬細(xì)胞在整個(gè)發(fā)育過(guò)程中都與乳腺導(dǎo)管樹(shù)密切相關(guān)，是青春期乳腺形態(tài)發(fā)生和孕期腺上皮增生所必需的[2,3]。

研究人員使用大體積亞細(xì)胞分辨率三維共聚焦成像，對(duì)小鼠乳腺中的巨噬細(xì)胞進(jìn)行了研究。

導(dǎo)管巨噬細(xì)胞（黃色）和肌上皮細(xì)胞（紫色）

根據(jù)巨噬細(xì)胞表面的標(biāo)志物，研究人員將乳腺中的巨噬細(xì)胞分成了3類(lèi)。其中，CD11c陽(yáng)性的巨噬細(xì)胞與乳腺導(dǎo)管緊密相關(guān)，在脂肪中缺乏，被研究人員稱(chēng)為導(dǎo)管巨噬細(xì)胞（DM細(xì)胞），大約占乳腺中全部巨噬細(xì)胞的7.3%。

導(dǎo)管巨噬細(xì)胞緊貼著乳腺導(dǎo)管

這些DM細(xì)胞，在青春期前開(kāi)始出現(xiàn)，夾在乳腺導(dǎo)管的上皮細(xì)胞和基底細(xì)胞之間，相互伸出偽足連接形成一張網(wǎng)絡(luò)。它們排列地十分規(guī)律，平均相距32μm，靠近乳頭的地方比較多，而腺泡處要少一點(diǎn)。

除了互相連接，這些DM細(xì)胞伸出的偽足還會(huì)不斷地跟不同的導(dǎo)管上皮細(xì)胞接觸，大約有30%的導(dǎo)管上皮細(xì)胞同時(shí)跟DM細(xì)胞接觸，而經(jīng)過(guò)1個(gè)小時(shí)或3個(gè)小時(shí)的偽足運(yùn)動(dòng)后，分別有60%或80%的上皮細(xì)胞都跟DM細(xì)胞接觸過(guò)。

DM細(xì)胞這么不斷地跟上皮細(xì)胞接觸，看起來(lái)跟巡邏的警察似的。它們面對(duì)損傷又會(huì)做出怎樣的反應(yīng)呢？

研究人員使用激光脈沖在乳腺導(dǎo)管上制造了一處損傷。損傷后，DM 細(xì)胞或向損傷處遷移，或伸出偽足，保護(hù)傷口。

激光損傷后，DM細(xì)胞向傷口伸出偽足，保護(hù)傷口

更大范圍的研究還發(fā)現(xiàn)，乳腺中70%的凋亡上皮細(xì)胞都跟DM細(xì)胞相接觸，凋亡后經(jīng)常被它們吞噬。

DM細(xì)胞接觸并吞噬凋亡的上皮細(xì)胞

在不同狀態(tài)的乳腺中，DM細(xì)胞也有很大差別。成年小鼠的靜止期乳腺中，DM細(xì)胞大約占全部細(xì)胞的0.64%。懷孕時(shí)，隨著乳腺的增生，DM細(xì)胞也迅速擴(kuò)增40倍。到哺乳期，DM細(xì)胞占了乳腺全部細(xì)胞的25.7%。哺乳期后，乳腺退化時(shí)，DM細(xì)胞又再次減少到靜止期的狀態(tài)。

基因表達(dá)上，靜止期和哺乳期后的DM比較相似，而與孕期和哺乳期中的DM顯著不同。懷孕時(shí)，DM細(xì)胞中細(xì)胞周期相關(guān)通路和雌激素敏感通路表達(dá)增加。而到了哺乳期，DM細(xì)胞中抗炎的IL-10信號(hào)和Th-17相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)信號(hào)占據(jù)主導(dǎo)地位。

導(dǎo)管巨噬細(xì)胞可能在泌乳相關(guān)免疫抑制中有重要作用！

DM細(xì)胞數(shù)量在孕期和哺乳期顯著增加

研究人員發(fā)現(xiàn)，在哺乳期過(guò)后，乳腺腺泡塌陷，腔內(nèi)充滿(mǎn)了DM細(xì)胞，包圍并吞噬凋亡的上皮細(xì)胞。而如果選擇性去除DM細(xì)胞，斷奶后的乳腺退化和腺泡重構(gòu)都會(huì)大大延遲，凋亡的上皮細(xì)胞無(wú)法被吞噬。

DM細(xì)胞是斷奶后乳腺恢復(fù)所必需的！

哺乳期后乳腺退化過(guò)程中，DM細(xì)胞吞噬腺泡細(xì)胞

不過(guò)在乳腺癌中，與預(yù)后不良相關(guān)的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，有一部分正是CD11c陽(yáng)性的巨噬細(xì)胞[4]，與DM細(xì)胞一致，基因表達(dá)譜也與DM細(xì)胞相似，可能跟DM細(xì)胞有關(guān)。

論文作者Dawson博士表示：“導(dǎo)管巨噬細(xì)胞遍布整個(gè)乳腺導(dǎo)管。隨著癌癥的發(fā)展，這些巨噬細(xì)胞的數(shù)量也會(huì)增加。我們懷疑導(dǎo)管巨噬細(xì)胞有可能無(wú)意中削弱人體的免疫反應(yīng)，這會(huì)對(duì)癌癥的生長(zhǎng)和擴(kuò)散產(chǎn)生危險(xiǎn)的影響?！?/p>

乳腺腫瘤中，DM依然保留其網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，監(jiān)視導(dǎo)管上皮細(xì)胞

但初步的研究顯示，在乳腺癌中，DM細(xì)胞可能依然恪盡職守，保持其網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，監(jiān)視著導(dǎo)管上皮細(xì)胞。這些對(duì)哺乳后乳腺恢復(fù)至關(guān)重要的細(xì)胞，究竟在腫瘤里起了怎樣的作用，依然有待更深入的研究。

參考文獻(xiàn)：

1. Dawson C A, Pal B, Vaillant F, et al. Tissue-resident ductal macrophages survey the mammary epithelium and facilitate tissue remodelling[J]. Nature Cell Biology, 2020: 1-13.

2. Gouon-Evans V, Rothenberg M E, Pollard J W. Postnatal mammary gland development requires macrophages and eosinophils[J]. Development, 2000, 127(11): 2269-2282.

3. Van Nguyen A, Pollard J W. Colony stimulating factor-1 is required to recruit macrophages into the mammary gland to facilitate mammary ductal outgrowth[J]. Developmental biology, 2002, 247(1): 11-25.

4. Lohela M, Casbon A J, Olow A, et al. Intravital imaging reveals distinct responses of depleting dynamic tumor-associated macrophage and dendritic cell subpopulations[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014, 111(47): E5086-E5095.

本文作者 | 孔劭凡閱讀原文

原標(biāo)題：《《自然》子刊：原來(lái)乳房里的巨噬細(xì)胞這么好看！科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一類(lèi)新的巨噬細(xì)胞，監(jiān)視乳腺導(dǎo)管，幫助哺乳后乳腺恢復(fù)丨科學(xué)大發(fā)現(xiàn)》

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