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平均每5個工作日，奇點糕編輯部里就會出現一句“啊免疫真是太復雜了”。

今天要介紹的這項研究，則讓免疫的復雜程度又上了一層臺階。

本周的《自然》雜志上，清華大學祁海課題組、鐘毅課題組、上海科技大學胡霽課題組的科研團隊聯(lián)合發(fā)表了一項研究，發(fā)現了迄今為止第一條明確的直接由中樞神經信號介導的適應性免疫通路[1]，也就是說，大腦能夠直接調控抗體的產生！

更厲害的是，這條通路可以直接由行為刺激，比如實驗中“獨立高臺”的小鼠體內抗體就增加了足有七成！

簡直太厲害了~

圖源 | pixabay

今天要講的故事，發(fā)生在機體最大的免疫器官中，那就是脾臟。

脾臟中含有大量的淋巴細胞，由抗原提呈細胞從身體各處搜集的抗原匯集于此，一旦它們被T細胞識別，免疫戰(zhàn)爭的信號就響起，激活的T細胞會進一步激活B細胞分化成熟為漿細胞，漿細胞產生的特異性抗體則是我們對付外來入侵者的最有力武器之一。

在既往的認知里，免疫調控主要還是看各種激素和細胞因子，這幾年才有一些神經直接參與調控的研究成果出現。那么，在脾臟發(fā)生的免疫行為中，是不是也有神經的直接作用呢？

研究者通過手術去除了小鼠的脾神經，這本身沒有導致小鼠的免疫細胞異常凋亡，小鼠的壽命也與做了假手術的小鼠沒什么區(qū)別，只是脾臟內去甲腎上腺素的水平降低了。

手術6周之后，研究者給小鼠注射脂多糖（LPS）刺激免疫，結果發(fā)現了奇怪的現象。與正常小鼠對比，去除脾神經的小鼠中，B細胞發(fā)育成熟的關鍵結構生發(fā)中心（GC）并沒有太大的變化，但是能夠產生抗體的脾臟漿細胞（SPPC）卻顯著減少了！

很顯然，脾神經信號能夠促進免疫！

GC水平正常，SPPC顯著減少

脾神經能夠釋放去甲腎上腺素。此前曾有科學家發(fā)現了一種能夠響應去甲腎上腺素、并釋放乙酰膽堿的T細胞，所以研究者們猜想，或許脾臟漿細胞的形成會受到乙酰膽堿的影響。

果不其然，研究者們在B細胞表面找到了一種含有α9亞基的煙堿受體，缺失α9煙堿受體的小鼠無法在抗原刺激下生成足夠的漿細胞，但是生發(fā)中心水平很正常。

這說明，脾神經的激活通過T細胞釋放的乙酰膽堿促進B細胞形成漿細胞。

到這一步當然還沒結束，繼續(xù)追根究底，又是哪根神經掌管著這一切呢？

為了追根溯源，研究者們使用熒光標記的偽狂犬病毒逆行追蹤[2]。注射96小時之后，病毒逆游而上，直達脊髓、腦干和下丘腦，其中杏仁核中央核（CeA）和下丘腦室旁核（PVN）出現了明顯的熒光。

可見病毒富集于CeA和PVN

CeA負責處理威脅和恐懼相關的生理行為反應[3]，PVN則應對外界壓力調控下丘腦-垂體-腎上腺素（HPA）軸的反應[4]。這兩個腦區(qū)中，同樣富含的是產生促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）的神經元[5]。

那就有點兒奇怪了。我們知道，CRH神經元的激活可以導致腎上腺大量釋放糖皮質激素，而糖皮質激素是抑制免疫的，這和研究里觀察到的免疫增強可是完全相反的呀。

所以，不妨大膽猜測，除了已知的HPA軸，CRH神經元或許還可以直接操控脾神經，傳遞免疫增強的信號！

當研究者用光遺傳學手段改造小鼠，果然在光刺激激活CRH神經元后觀察到了脾神經的激活；而且，使用藥物增強CRH神經元活性的小鼠，也在注射抗原之后產生了更多的脾漿細胞。

CRH神經元激活后可觀察到脾神經信號的增加

藥物激活CRH神經元促進了SPPC產生

剛才我們有提到，CeA和PVN這兩處腦區(qū)的神經活動是響應外界環(huán)境的，那么我們是不是能夠可以利用這一點，創(chuàng)造出能夠增強免疫應答的環(huán)境呢？

考慮到CRH神經元在激素層面上抑制免疫、神經層面上促進免疫，很顯然并不是所有的外界刺激都能夠達到我們想要的效果。

研究者們設計的一種方法名叫“孤立高臺站立（elevated platform standing）”，讓小鼠站在一塊離地1.5m、直徑10cm的圓臺上，這樣就可以給小鼠一個適當的、不過激的刺激。

小鼠明顯恐高

在注射抗原后的第8到第12天，每天讓小鼠在這個臺子上站兩個3分鐘，就能夠顯著增加漿細胞的數量。兩周后檢測小鼠的IgG水平，竟然比對照組高了大約70%！

經過應激的小鼠免疫功能增強

研究者還測試了另外一種常用的捆綁模型（PPR）。這給小鼠的刺激明顯就太強了，小鼠皮質醇水平顯著增加，糖皮質激素升高，免疫受抑制。

總結一下就是，外部環(huán)境可以激活CeA、PVN兩處腦區(qū)中的CRH神經元，CRH神經元可以直接激活脾神經，通過去甲腎上腺素激活T細胞釋放乙酰膽堿，乙酰膽堿作用于B細胞表面受體，促進抗原刺激后的漿細胞分化和抗體分泌！

機制圖

通訊作者之一的祁海教授認為，這或許可以解釋為什么適量鍛煉能夠增強免疫力，但跑馬拉松之后卻更容易感冒——對CRH神經元的恰當刺激可以增強免疫，而過度應激導致的免疫抑制遮掩了這種效果。

獨立高臺奇點糕是不敢了，不過住九樓，趴窗邊望一望應該還是可以滴~

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-020-2235-7

[2] Saalmüller, A. & Mettenleiter, T. C. Rapid identification and quantitation of cells infected by recombinant herpesvirus (pseudorabies virus) using a fluorescence-based β-galactosidase assay and flow cytometry. J. Virol. Methods 44, 99–108 (1993).

[3] Keifer, O. P. Jr, Hurt, R. C., Ressler, K. J. & Marvar, P. J. The physiology of fear: reconceptualizing the role of the central amygdala in fear learning. Physiology 30, 389–401 (2015).

[4] Herman, J. P. & Tasker, J. G. Paraventricular hypothalamic mechanisms of chronic stress adaptation. Front. Endocrinol. 7, 137 (2016).

[5] Peng, J. et al. A quantitative analysis of the distribution of CRH neurons in whole mouse brain. Front. Neuroanat. 11, 63 (2017).

[6] https://www.nature.com/articles/d41586-020-01168-0

[7] 《祁海課題組在<自然>發(fā)表合作文章，報道腦-脾神經環(huán)路控制疫苗誘導抗體免疫應答的新機制》

本文作者 | 代絲雨

原標題：《《自然》：重大突破！中國科學家首次發(fā)現，中樞神經能直接調控適應性免疫的通路，軀體行為可以增強免疫應答丨科學大發(fā)現》

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