原創(chuàng) J. Scott Turner 世界頂尖科學(xué)家論壇

編者按

新冠疫情已經(jīng)蔓延4個月，隨著世界各國疫情發(fā)展，更多的研究學(xué)者把眼光放眼未來，希望能從各個角度，找到辦法，為應(yīng)對將來可能的大流行做好準備。我們也將逐步引入并介紹這樣的一些文章，以期提供思路和借鑒。

北京時間今天（4月29日），包括多名諾貝爾獎得主、國家級科學(xué)院院士等頂尖科學(xué)家擔任編委的國際獨立期刊Inference，在《新型冠狀病毒和新冠肺炎》專題中，最新發(fā)表了文章 The Physiology and Biophysics of Respiratory Therapy （《藏在呼吸治療里的生理學(xué)和生物物理學(xué)》）。

來自紐約州立大學(xué)的生物學(xué)教授 J. Scott Turner 介紹了與急性呼吸窘迫綜合征密切相關(guān)的治療技術(shù)——呼吸治療，并認為高頻通氣技術(shù)（HFV），作為一種風險較低的人工通氣替代方法，可能可以在急診醫(yī)學(xué)中發(fā)揮作用，幫助應(yīng)對下一次幾乎肯定會發(fā)生的大流行病。

世界頂尖科學(xué)家論壇已獲得文章授權(quán)轉(zhuǎn)載。

藏在呼吸治療里的生理學(xué)和生物物理學(xué)

作者：J.Scott Turner

嚴重的新冠病毒感染會妨礙血液供氧并且致使呼吸困難，而導(dǎo)向的可能的結(jié)果之一就是暴發(fā)性和潛在致命性肺炎。這種急性呼吸窘迫綜合癥可由直傷肺部的損傷以及呼吸道感染引起。

呼吸治療的目標是維持血液供氧，直到渡過危機。治療是分階段進行的，可以包括使用皮質(zhì)類固醇來減少炎癥，以及通過鼻腔插管補充氧氣。如果這些治療方法都不能緩解患者的痛苦，醫(yī)生將轉(zhuǎn)而向病患的肺部人工通氣——或是通過密封在口鼻周圍的面罩，抑或是通過一根插入氣管的管子。

接受機械通氣的早產(chǎn)兒, 圖源Vapotherm

人工通氣是護理病人過程中的一種激烈而又危險的干預(yù)措施，也有其自身的一套風險。這些風險包括與人工呼吸機相關(guān)的肺部損傷和與人工呼吸機相關(guān)的肺炎。這兩種情況都能使肺部遭受嚴重的損傷，這也可能導(dǎo)致永久性的呼吸功能障礙。對于數(shù)量相當大的比例的患者來說，并發(fā)癥是致命的。

由于這些原因，需要采用替代療法。其中有些涉及到熟練的護理。定期對病人進行體位調(diào)整，例如，從仰臥位到俯臥位或者側(cè)臥位，可以重新分配肺內(nèi)的液體。這可以讓肺部受損的部分排空并重新開放氣體交換，從而幫助維持血液供氧。這些策略可以顯著減少呼吸機使用的時間，減少肺部損傷和肺炎的可能性。

其他的替代方法也很奇特：不使用空氣（氧氣和氮氣的混合物）給病人通氣，而是使用氦氣和氧氣的混合物，稱為氦氧混合氣。氧氣通過氦氣的擴散速度比通過氮氣的擴散速度要快，這可以加快氧氣輸送到肺泡，即肺部深處的小袋，在這里與血液進行氣體交換。一氧化氮有時被用來擴張肺部的小血管，來改善血流和血液氧合。每種選項都會有它自己的風險和缺點。氦氣價格昂貴且稀有，因此在大面積的病人中使用它是不現(xiàn)實的。一氧化氮可能會有很大的副作用，包括損害血壓，在臨床上有風險，因為心臟問題可能會導(dǎo)致心力衰竭。

對于慢性阻塞性肺病、肺氣腫、肺氣腫、肺纖維化和其他慢性肺部疾病患者來說，密切關(guān)注血氧水平通常是日常工作的一部分。然而，對于慢性阻塞性肺病和其他慢性肺部疾病患者來說，接受足夠的氧氣可能是一個挑戰(zhàn) |來源 Lunginstitute

一種可能更實用的替代方法是高頻通氣（HFV），它以非常快速和非常淺的呼吸來進行肺部通氣。正常的通氣頻率是差不多一分鐘10次呼吸。高頻通氣則以每分鐘上百至上千次的速度提供呼吸，或者是通過呼吸管引入微小的空氣噴射，也或者通過類似于低頻揚聲器的磁力活塞施加的壓力振蕩來進行呼吸。

HFV是一種很有前景的替代方法，因為它可以減少目前人工通氣方法所造成的肺部損傷和肺炎的發(fā)生率和嚴重程度。它最常見的應(yīng)用是在新生兒的重癥監(jiān)護中，因為呼吸窘迫和肺部損傷是早產(chǎn)兒的特殊問題。

HFV與標準人工通氣的效果一直是一個爭論不休的話題，這在很大程度上是因為兩者的臨床試驗好壞參半。然而，在緊急情況下進行的臨床研究結(jié)果總是帶著很大的不確定性。因為在這種情況下，對病患的護理總是要優(yōu)先于臨床研究的設(shè)計，這會影響到統(tǒng)計比較的可靠性。

人工通氣也非常適合在急診室環(huán)境中進行快速決策，因為它是基于簡單的肺功能原理。相比之下，HFV則涉及到肺功能的一些看似神秘的、反直覺的方面。醫(yī)生們不情愿在這種不確定性下的基礎(chǔ)上做出重癥監(jiān)護決策是可以理解的。

HFV作為一種呼吸療法的作用，完全揭示了關(guān)于肺的生物學(xué)和物理學(xué)的有趣細節(jié)。例如，考慮一下，為什么運動時呼吸頻率的增加會使呼吸道氣體交換的速率上升。推動氣體交換的不是呼吸頻率本身。限制肺部從大氣中將氧氣輸送到血液中的就是小通道里混合著的氣體——也就是這些氣體將氣管和支氣管里的肺泡和更大的呼氣道架接起來。更快速的呼吸能通過增加這個區(qū)域里的混合率來促進氣體交換的增加。

HFV能增強呼吸道的氣體交換，因為它也能促進肺部混合調(diào)控區(qū)的混合率，盡管其機制完全不同，它更多得是依賴于肺和胸部的聲學(xué)和機械共振。雖然甚至在物理學(xué)家和工程師中，他們對這些也知之甚少。不過，HFV有時也能在急診室中找到它的價值，因為它能夠維持血氧飽和度——而為什么它可以做到這一點的原因被沒有被完全解析。

HFV還可以通過改善呼吸機相關(guān)的肺部損傷而提供更直接的臨床益處。呼吸機相關(guān)的肺損傷是由常用的人工通氣方法--正壓通氣（PPV）引起的，這么稱呼它是因為人工呼吸器通過強加正壓在肺部上，使其膨脹。而正常的情況下，肺部通過胸腔擴張所施加的吸力使肺部充氣，即所謂的負壓通氣（NPV）。

PPV和NPV都會對肺部造成機械性的壓力，而這些壓力是由結(jié)締組織的基質(zhì)來承擔的，而結(jié)締組織是將肺部和其他器官連接在一起的。結(jié)締組織并不是簡單的腳手架：它包括一個極度敏感的系統(tǒng)，用于監(jiān)測機械性拉傷，并能自我重塑以適應(yīng)異常的拉傷。骨骼、肌腱和肌肉三者都是由這一作用而形成的，肺也是如此。

人工呼吸器相關(guān)的肺損傷是由PPV對肺部施加的機械性應(yīng)變的異常模式引起的，肺部的結(jié)締組織基質(zhì)將其視為損傷。而隨之而來的是肺部重塑，如果規(guī)模足夠巨大，那么當患者恢復(fù)到無輔助呼吸和NPV的正常機制時，它的功能也會受到損害。僵化的肺部、肺氣腫的產(chǎn)生、肺內(nèi)小氣道的阻塞、慢性阻塞性肺病的產(chǎn)生都可能是它的有害后果。由于肺部認為PPV是一種傷害，所以也會誘發(fā)炎癥的反應(yīng)。任何類型的炎癥都是由免疫細胞，如巨噬細胞等產(chǎn)生的小分子細胞因子的局部釋放所介導(dǎo)的。當伴隨冠狀病毒感染的炎癥堆積在一起時，與PPV相關(guān)的細胞因子釋放可增加細胞因子風暴的可能性，這可能是冠狀病毒相關(guān)肺炎的致命事件。

HFV似乎可以通過對肺部施加第三種壓力機制來減少這種負面結(jié)果。在HFV中，肺部通過施加一個小的、連續(xù)的正壓，使肺部保持充氣，并在此基礎(chǔ)上施加快速的小壓力振蕩。感受到異常壓力并重塑肺部的細胞--成纖維細胞和巨噬細胞--似乎對施加在肺部的穩(wěn)定壓力相對于PPV的壓力變化不敏感。較不廣泛的肺重塑是結(jié)果。結(jié)締組織網(wǎng)絡(luò)對異常應(yīng)變的反應(yīng)也似乎是頻率依賴性的，對PPV的緩慢和大的壓力振蕩比HFV的快速和小的壓力振蕩更敏感。

受新冠疫情影響，呼吸治療師經(jīng)成為非常受關(guān)注的職業(yè)，圖為 湖北·武漢大學(xué)人民醫(yī)院東院區(qū)·危重癥氣道管理）| 來源 呼吸屆

HFV也可能減少呼吸機相關(guān)肺炎的可能性。任何形式的人工呼吸的侵入性都會增加肺炎的風險，無論采用何種方法，都會增加肺炎的風險。但肺炎可以通過多種方式產(chǎn)生，常見的根源是肺部水分平衡的破壞：液體滲透進肺部的氣室的速率與它被排除的速率相比。液體通過肺泡內(nèi)襯的毛細血管不斷滲入肺泡。液體通過包裹肺部的胸膜所施加的輕微負壓不斷地被抽出。此外，肺泡在表面張力的作用下，不斷有塌陷的趨勢。健康肺內(nèi)的水分平衡取決一種血壓、吸力和表面張力之間的不穩(wěn)定平衡。

當這種平衡被破壞時，就會導(dǎo)致肺炎。這可能來自于肺泡或者胸膜的破壞，或兩者都有。與感染有關(guān)的肺炎是由于血管通透性增加而導(dǎo)致液體過多地滲漏到肺泡，這是炎癥反應(yīng)的正常表現(xiàn)。肺炎也可因胸膜的水分清除受阻而導(dǎo)致肺炎。

人工通氣似乎會通過兩種方式加重肺炎。一種是通過加重已經(jīng)發(fā)生的感染。以任何方式抽入肺部的空氣都會不可避免地引入細菌和刺激物。因為與PPV相比，HFV中的這些流量減少了，所以這種風險可能會降低，但不能消除。其次，周期性地施加正壓可以降低胸膜通常存在的吸氣壓力，使肺部的水平衡向積水和肺炎傾斜。

HFV可以通過施加穩(wěn)定的正壓來改善這種情況，而HFV的穩(wěn)定正壓是由HFV的快速而小的振蕩壓力所覆蓋的。這種穩(wěn)定的正壓可以使肺部的水分平衡恢復(fù)到清除的狀態(tài)，只需幫助將多余的液體通過肺部的淋巴管排出即可。

這些只是比較PPV和HFV的相對效果的基本要素。我們對HFV的機理和生理學(xué)仍不甚了解，在動物和臨床上，許多方法和應(yīng)用的變體都在動物試驗和臨床方面接受著有效性測試。盡管臨床情況仍未確定，但HFV作為一種風險較低的人工通氣的替代方法，也彰顯了足夠的前景，值得認真考慮。從這個意義上說，HFV在治療COVID-19感染方面占據(jù)了與抗瘧藥物大致相同的非使用空間：前景廣闊，但我們?nèi)杂泻芏嘈枰獙W(xué)習的地方。

當下，新冠病毒的大流行性狀況已經(jīng)沿著曲線走得足夠遠到一個人可以自信地下結(jié)論說，HFV不會很快取代PPV作為呼吸道治療的替代形式。然而，現(xiàn)在可能是進一步探索HFV的時候了，如此以后急診醫(yī)學(xué)可能會更有能力應(yīng)對下一次幾乎肯定會發(fā)生的大流行病。

作者

簡介

J. Scott Turner是紐約州立大學(xué)環(huán)境科學(xué)與林業(yè)學(xué)院的生物學(xué)教授，也是斯泰倫博斯高級研究學(xué)院的研究員。

Inference 創(chuàng)立于2014年，編委會成員聚集了包括諾貝爾獎得主、各國科學(xué)院院士、皇家學(xué)會會員，來自MIT、哈佛、斯坦福等頂尖院校等專家學(xué)者。并廣泛邀約各個領(lǐng)域的專家學(xué)者撰寫文章。不同于經(jīng)過同行評審的論文，Inference更致力于發(fā)表理性、有見地和有洞察力的評論文章，這些文章反映了該雜志從人類學(xué)到動物學(xué)等各個領(lǐng)域中思想的真實多樣性。

世界頂尖科學(xué)家協(xié)會成員、1979年物理學(xué)獎得主、美國理論物學(xué)家Sheldon Lee Glashow擔任Inference 的編委和自由編輯，他本人也是廣受歡迎的美劇《生活大爆炸》里“謝耳朵”的原型；世界頂尖科學(xué)家協(xié)會成員、2017年諾貝爾物理學(xué)獎得主、“引力波研究”先驅(qū)Barry Barish和中國科學(xué)院院士、清華大學(xué)跨學(xué)科信息科學(xué)研究所所長、2000年圖靈獎獲得者姚期智同為該刊編委。

世界頂尖科學(xué)家論壇（WLF）得到了Inference平臺的授權(quán)，將逐步引入其中的精彩文章。

(備注：編譯稿件僅供參考，原文以英文原文為準,點擊閱讀原文查看）

閱讀原文