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對每一個女性來說，子宮內(nèi)膜應(yīng)該都是很熟悉的“老朋友”，它會隨著生理周期增厚-脫落，形成循環(huán)。而發(fā)生于子宮內(nèi)膜的惡性腫瘤，也就是子宮內(nèi)膜癌，目前發(fā)病率正在逐漸增加，在中國，居于婦科癌癥的第1-2位。

子宮內(nèi)膜癌患者通常需要手術(shù)切除子宮，甚至是卵巢和輸卵管，對于年輕患者來說，這意味著她們失去了生育能力，同時，失去雌激素也會加速衰老。

因此，改善子宮內(nèi)膜癌的預(yù)防和篩查至關(guān)重要。那么第一步就是要搞清楚，正常的子宮內(nèi)膜是如何癌變的。

就在上周的《自然》雜志上[1]，Wellcome Sanger研究所的研究人員發(fā)表了一項研究成果，他們通過對多名女性的子宮內(nèi)膜進行全基因組測序，全面概述了子宮內(nèi)膜中基因突變的速率和模式。

正常的子宮內(nèi)膜顯微鏡圖像（圖片來自：Wellcome Sanger研究所）

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，幾乎90%的人中，正常的子宮內(nèi)膜也包含致癌的驅(qū)動突變，這些人近60%的子宮內(nèi)膜樣本中有不止一個驅(qū)動突變。這些突變中有很多都是在生命早期，也就是兒童時期就出現(xiàn)的。

研究人員從28名年齡在19-81歲的女性中獲得了257個正常的子宮內(nèi)膜腺體。她們進行子宮內(nèi)膜活檢的原因包括：生殖問題（14人），因良性的非子宮內(nèi)膜病變需進行子宮切除術(shù)（2人），器官捐獻后殘留組織（8人）。另外還有4人是非婦科相關(guān)疾病死亡后，研究人員取得的尸檢樣本。

他們通過激光捕獲顯微解剖技術(shù)將這些樣本中的子宮內(nèi)膜腺體分離出來，將構(gòu)成腺體的上皮組織和結(jié)締組織分開，對上皮組織進行全基因組測序，并與來自同一人的其他正常組織的基因組進行比對，確定每個腺體的體細胞突變。

激光捕獲顯微解剖技術(shù)得到的子宮內(nèi)膜腺體

他們首先發(fā)現(xiàn)，每個腺體幾乎都是“克隆”形成的，一個腺體中的上皮細胞幾乎都是來自同一個上皮祖細胞。隨后的分析顯示，許多子宮內(nèi)膜腺體都攜帶已知的癌癥相關(guān)驅(qū)動突變，不過子宮內(nèi)膜腺體的克隆性與驅(qū)動突變的存在無關(guān)。

28名女性的正常子宮內(nèi)膜腺體的體細胞突變負荷包含209-2833個堿基替換和1-358個插入缺失。數(shù)量上的差異主要是由年齡導(dǎo)致的，每個腺體每年大約增加29個堿基替換。

在以前已經(jīng)被確定為驅(qū)動突變相關(guān)的基因[2]中，研究人員發(fā)現(xiàn)有12個在他們的子宮內(nèi)膜腺體檢測中也存在：PIK3CA、PIK3R1、ARHGAP35、FBXW7、ZFHX3、FXA2、ERBB2、CHD4、KRAS、SPOP、PP2R1A和ERBB3。

28名女性中有25名都存在驅(qū)動突變，總數(shù)達到209個，其中最年輕突變攜帶者24歲，她的子宮內(nèi)膜腺體樣本中，每7個就有1個攜帶KRAS G12D突變。在總的257個腺體樣本中，有147個（57.20%）攜帶至少1個驅(qū)動突變，攜帶2個及以上的有42個（16.34%）。有4名女性采集的每個腺體樣本中都存在驅(qū)動突變。在這些驅(qū)動基因中，PIK3CA是突變頻率最高的。

圖片來自：pixabay.com

和體細胞突變負荷類似，每個腺體中的驅(qū)動突變數(shù)量和不同人之間的驅(qū)動突變數(shù)量都主要年齡有很大的關(guān)系，基本呈正相關(guān)。驅(qū)動基因的突變主要發(fā)生在生長因子受體編碼基因和一些重要的信號傳導(dǎo)通路中，包括介導(dǎo)類固醇激素應(yīng)答通路、染色質(zhì)功能相關(guān)蛋白和癌蛋白降解通路等。

我們都知道，組織中的所有突變不是一朝一夕之間出現(xiàn)的，而是長時間慢慢積累的。通過構(gòu)建每個人的子宮內(nèi)膜腺體系統(tǒng)發(fā)育樹，研究人員對細胞克隆的擴增模式和驅(qū)動突變的獲得進行了表征。

分析結(jié)果表明，在整個生命過程中，正常子宮內(nèi)膜腺體上皮細胞的驅(qū)動突變獲得是呈線性的，至少有一部分突變發(fā)生在生命早期。在34歲和35歲的2名女性中，她們的KRAS G12D突變和PIK3CA突變都可能發(fā)生在10歲前。另一名60歲女性的ZFHX3和PIK3CA兩個基因的突變也都發(fā)生在10歲前。

驅(qū)動突變的發(fā)生時間

雖然積累了大量的突變，但這些女性的子宮內(nèi)膜仍然是正常組織，并未發(fā)生癌變。

與過去子宮內(nèi)膜癌患者全基因組分析的結(jié)果[3]相對比可以發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌患者的突變負荷更高，約為正常細胞的5倍。雖然兩者都有較多的堿基替換和插入缺失，但子宮內(nèi)膜癌患者還有很高的DNA錯配修復(fù)率和聚合酶-ε/聚合酶-δ的校對突變（proof-reading mutations）率，在正常細胞中沒有發(fā)現(xiàn)。另外，癌細胞的結(jié)構(gòu)變異和拷貝數(shù)變異也更多。

從驅(qū)動突變上看，PTEN、CTCF、CTNNB1、ARID1A和TP53的突變在癌細胞中更多。其中PTEN、CTCF、ARID1A和TP53可能需要雙等位基因突變才能顯示出明顯的致癌效果，這可能是它們在正常細胞中突變較少的原因。在這次的研究中，研究人員僅在5個腺體樣本（2%）中發(fā)現(xiàn)了PTEN和TP53的雜合突變。

總的來說，在正常細胞中也同樣會存在不止一種驅(qū)動突變，但它們致癌的風(fēng)險是相對有限的。

圖片來自：pixabay.com

和其他研究相比，這項研究有更嚴格的樣本分離和測序方法，以及更完善的生物信息學(xué)算法，但需要注意的是，參與研究的女性有一半是因不孕不育接受檢查的，這本身是子宮內(nèi)膜癌的獨立危險因素，可能對研究結(jié)果造成影響。

未來，這類研究還會納入更多具有代表性的人群，例如有潛在的癌前癥狀的女性，包括非典型子宮內(nèi)膜增生等患病群體。這樣一來，對從正常組織，到癌前組織，再到正式癌變組織的發(fā)展過程的表征就會更加完整。這種方法也可能有助于確定單個驅(qū)動突變導(dǎo)致癌癥發(fā)展的致病能力[4]。

對這些基因?qū)用孀兓恼J識，可以結(jié)合其他危險因素，像不孕不育、肥胖和種族等一起幫助篩選高風(fēng)險女性，可能會改變預(yù)防和早期篩查。

參考資料：

[1] https://www.nature.com/articles/s41586-020-2214-z

[2] Martincorena I, Raine K, Gerstung M, et al. Universal Patterns of Selection in Cancer and Somatic Tissues[J]. Cell, 2017, 171(5): 1823-1823.

[3] Alexandrov, L. B. et al. The repertoire of mutational signatures in human cancer[J]. Nature, 2020, 578(7793): 94–101.

[4] https://www.nature.com/articles/d41586-020-01081-6

本文作者 | 應(yīng)雨妍閱讀原文

原標(biāo)題：《《自然》：健康子宮內(nèi)膜也有癌癥驅(qū)動突變！科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，正常子宮內(nèi)膜中也存在大量致癌突變，很多突變在10歲前產(chǎn)生丨科學(xué)大發(fā)現(xiàn)》

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