醫學界風濕與腎病頻道

在過去的30年中，RA的治療發生了重大改變，臨床醫生必須緊跟指南，掌握治療策略，選擇合理藥物，規范治療。

類風濕關節炎（RA）是一種病因不明的慢性、全身性自身免疫性疾病，主要損傷關節滑膜，有著隱匿性高、難確診、關節受損不可逆和致殘率高的特點[1]。RA在我國的發病率為0.42%，總患病人群約500萬，是一個不能忽略的龐大群體[2]。

患病前期，患者常常低估了RA的危害性，采用偏方或不規范治療。有研究顯示，病程延長越久，殘疾及功能受限發生率就越高，患者承受著身體、心理和經濟的多重壓力[2]。然而如果能在早期就接受規范化治療，患者是可以恢復正常生活的。因此，RA的治療策略尤為重要。經過三十年的發展與進步，RA的治療指南不斷更新，其治療也越來越規范。下文將詳細講述RA治療策略的變遷及靶向時代的藥物選擇。

01.RA傳統藥物及新型靶向藥物簡介

傳統的RA主要治療藥物分為三類：

一、非甾體類抗炎藥物。這類藥物主要起消炎止痛作用，近期效果比較好，但是不能防止或減緩關節變形，而且對胃腸道的損害比較嚴重，久服之后容易產生胃出血和胃潰瘍。

二、傳統合成緩解病情抗風濕藥物（csDMARDs）。如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等，此類藥物起效比較慢，雖然能夠有效地改善病情、減緩和防止關節變形，但不是每個病人對每一種藥都會有明顯效果。需要針對每位患者的用藥情況摸索出他對哪一種藥物有效，用多大劑量比較合適，同時這些藥物對血液、肝臟系統有一定影響，服藥期間須定期檢查。

三、激素類藥物。如強的松、潑尼松、地塞米松等。這些藥物不能防止或減緩關節變形，一般服藥五年、十年以后，患者仍然可能出現關節變形甚至癱瘓。而且，長期吃激素類藥物，會大大增加患者骨質疏松和骨折的風險，并可能加重糖尿病和高血壓等疾病。

盡管csDMARDs具有其重要的作用，卻無法完全滿足臨床治療的需求。因此，在過去十多年，治療RA的新靶向藥物有了很大的研究進展，RA的治療開始進入靶向時代。新型靶向藥物主要包括以下兩種：

一、靶向合成緩解病情抗風濕藥物（tsDMARDs）。這類藥物以細胞內信號分子為靶點，屬于小分子藥物，包括已上市的JAK抑制劑如托法替布，以及在研的Syk、PDE4抑制劑等[3]。

二、生物緩解病情抗風濕藥物（bDMARDs）。這類藥物以抗腫瘤壞死因子-a（TNF-a）、白介素-6（IL-6）、B細胞及CTLA4等為靶點，有多種生物制劑。

02.進入靶代的RA治療策略：早期強化、達標治療

經過近30年來指南的不斷更新，RA的治療目標已從最初的單純緩解關節腫痛轉變為緩解病情及阻止關節骨破壞，進而達到患者無關節腫痛、無滑膜炎癥、無骨破壞進展的深度緩解，不只是臨床緩解，還包括關節結構損傷和功能的緩解。此外，患者生活質量的改善也受到關注。

在治療策略上，最重要的變化就是提倡早期強化治療、達標治療：

在以往使用csDMARDs來緩解癥狀時，假如已有關節結構的明顯破壞并出現關節畸形，由于這類藥物作用較慢，對于改善關節功能和阻止結構破壞難于起效。進入靶向時代后，新靶向藥物在RA治療中大放光芒，能夠快速緩解癥狀，從而顯現其有效性，并且可以改善物理功能及生活質量，延緩影像學進展。依賴于新靶向藥物的問世，RA的治療策略逐漸轉為早期強化、達標治療。

早期強化，是指應迅速實現治療目標，而不是在遙遠的將來實現治療目標。2015ACR、2016ASAS-EULAR和2019ACR/SSA指南均提出RA應在疾病早期進行藥物強化治療，直至持續緩解[4-6]。充分的證據表明，大多數患者如果在3個月內沒有獲得顯著的改善，或者在6個月內沒有達到治療目標，那么隨后將無法達到預期的狀態[7]。

達標治療，就是以病情緩解（包括臨床緩解和影像學緩解）作為治療目標，采取各種積極有效的治療，在一定時間內將炎癥或病情活動度降至較低水平或達到臨床緩解。

因此，從傳統藥物時代進入到靶向時代，也為風濕科醫生提出了更大挑戰。在臨床治療上，醫生應為不同疾病階段和不同臨床類型的病人制定個體化治療方案，早期強化，達標治療，選用合理有效的新靶向藥物，通過有針對性的治療來達到臨床緩解和低疾病活動度的目標。

03.新型靶向藥托法替布的巨大優勢

如前文所述，隨著新型靶向藥的上市，RA的治療進入了靶向時代。新靶向藥物可以快速緩解癥狀，有利于早期強化治療及達標治療。本文便以托法替布（JAK 抑制劑）為例，具體介紹新型靶向藥的優勢。

托法替布于2017年獲中國食品藥品監督管理局（CFDA）批準上市，并被寫入2018中國RA指南，與生物制劑一起作為csDMARDs應答不佳的 RA 患者，主要有以下這些優點：

快速強效、持續達標、多重獲益。托法替布能夠快速且持久地改善RA患者癥狀和體征，六項三期臨床研究證實，托法替布單藥或聯合治療對于甲氨蝶呤、csDMARDs、TNF抑制劑等藥物治療無效的RA患者仍有顯著療效[8-13]。

安全性良好、經濟實惠。基于大量的療效和安全性數據，ACR、EULAR 和新版中國指南推薦均托法替布用于 RA治療。小分子JAK抑制劑屬于非生物制劑，不會引發抗藥物免疫反應。托法替布已被納入國家醫保藥品目錄，患者用藥更經濟實惠。

口服給藥、快速起效。托法替布口服給藥，吸收迅速，每天只需口服兩次，保存攜帶方便，無需患者去醫院注射，可以提高患者的治療依從性；另外，它服用兩周即迅速起效，極大地滿足了RA患者的治療需求，為患者帶來更多的臨床獲益。

04.總結

以往患者常認為RA是“不死的癌癥”，很難治療，致殘率高，而傳統藥物起效慢，伴隨較多副作用。在新型靶向藥問世后，RA的治療進入了靶向時代，治療策略逐漸發生變化，由緩解疼痛轉變為提倡早期強化、達標治療，通過制定個體化方案，在病情早期選用適當藥物進行強化治療，來迅速達到臨床緩解和低疾病活動度的目標。

RA治療策略的變遷，也對臨床醫生提出了更高的要求和挑戰，對于如何選擇新型靶向藥物，臨床醫生需要進行更多了解和思考。

參考文獻：

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[2] Li, Z. A new look at rheumatology in China—opportunities and challenges. Nat Rev Rheumatol 11, 313–317 (2015).

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[12] Fleischmann R, et al. Lancet. 2017;390(10093):453-468.

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原標題：《從傳統藥物到靶向時代：類風濕關節炎治療策略如何變遷》

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