原創(chuàng) 界弟 醫(yī)學(xué)界

羥氯喹并非美國的“雙黃連”

美東時間4月14日23時，紐約住院醫(yī)生姜莎莎站在醫(yī)生值班室，眺望窗外燈火通明的紐約，長出一口氣。

“紐約的（新冠肺炎）疫情拐點可能真的到了，數(shù)據(jù)在持續(xù)改善。”

這天，醫(yī)院為應(yīng)對疫情而擴建的第三個重癥監(jiān)護中心（ICU），正式關(guān)閉。醫(yī)院當(dāng)日在治的新冠肺炎ICU患者共31人。姜莎莎所負責(zé)的第二ICU病區(qū)，共13人。這數(shù)量遠低于一周前。

姜莎莎所在醫(yī)院位于美國紐約市皇后區(qū)，是一家私立機構(gòu)，隸屬北岸長島猶太醫(yī)療集團（Northwell Health）。

就在其住院醫(yī)師培訓(xùn)即將結(jié)束的最后100天里，新冠肺炎疫情在美國大暴發(fā)。一時間，紐約成為疫情震中。

在確診病例不斷爬坡、快速增長階段，姜莎莎正在ICU輪轉(zhuǎn)。“醫(yī)院原有一個ICU，約20張床位。后來緊急擴張至3個中心，60張床位。”

在抗疫一線忙碌月余，疫情開始回落。讓她欣慰的是，從4月13日開始，每逢有人出院或轉(zhuǎn)出ICU，醫(yī)院就會播放歌曲慶祝。也因此，醫(yī)院內(nèi)時不時地響起輕快的音樂。

“如紐約州州長所說，最壞的時候或許已經(jīng)過去了。” 姜莎莎在其朋友圈如是說。

“醫(yī)師節(jié)”當(dāng)天，姜莎莎朋友圈分享了在美華人醫(yī)生們戴口罩工作的照片。她祝愿，摘下口罩擁抱勝利的那一天早點到來。/受訪者提供

美國疫情早期，

羥氯喹聯(lián)合阿奇霉素用得多

姜莎莎回憶，3月11日，該院確診首例新冠肺炎。在此之前，總部醫(yī)院傳染科已經(jīng)開始查找文獻、結(jié)合有循證研究佐證的資料，制定出集團內(nèi)新冠肺炎診療指南。

這是一份“動態(tài)”指南，會隨臨床經(jīng)驗及傳染科掌握信息的改變而發(fā)生變化。

比如，美國總統(tǒng)特朗普力薦的羥氯喹，就曾寫于該指南中。“羥氯喹是一種老藥，在抗瘧疾，治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等方面，有多年用藥經(jīng)驗。過往也有研究支持其抑制冠狀病毒復(fù)制的能力。用于新冠肺炎治療，如同加一個適應(yīng)癥。相比新藥研發(fā)，其副作用、安全性更可靠。”姜莎莎介紹。

關(guān)于羥氯喹和氯喹本同源，為何擇前者？她表示，有研究支持，將氯喹增加一個羥基，變成羥氯喹之后，后者的毒性、副作用更低。

這可以讓羥氯喹在更高劑量水平上服用。另外，羥氯喹具有抗炎特性，因此對新冠患者常見的炎癥風(fēng)暴，也可能有一定緩解作用。

姜莎莎補充說，在最初階段，核酸檢測為陽性，血氧飽和度≤94%，胸部影像學(xué)有變化，就會給其聯(lián)用“羥氯喹+阿奇霉素”。同時，配合使用鋅、維生素C和維生素B1。

姜莎莎有多個華人醫(yī)生微信群。群友或亦在紐約參加住院醫(yī)師培訓(xùn)，或已在當(dāng)?shù)貓?zhí)業(yè)。大家平日會在線交流治療經(jīng)驗。姜莎莎發(fā)現(xiàn)，各家醫(yī)院的用藥情況類似，前期主要是羥氯喹+阿奇霉素聯(lián)合用藥。

但3月下旬，多份文獻報告和臨床用藥經(jīng)驗顯示，上述聯(lián)合用藥會延長心臟QT間期，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重甚至致死性心律失常、心臟驟停等并發(fā)癥。

于是，醫(yī)院集團總部修訂院內(nèi)指南，對出現(xiàn)嚴(yán)重炎癥風(fēng)暴的重癥患者停用羥氯喹+阿奇霉素，改用“大劑量激素沖擊和白介素抑制劑”聯(lián)合治療。在非重癥的住院患者中，主張單用羥氯喹。若要聯(lián)用阿奇霉素，必須先做心電圖，了解患者QT間期的基礎(chǔ)值，并實時監(jiān)測QT間期是否持續(xù)延長。

最近一周，隨著瑞德西韋、托珠單抗用于危重癥患者治療的臨床有效證據(jù)不斷出現(xiàn)，醫(yī)院總部也將其納入指南中，明確使用規(guī)范和入組標(biāo)準(zhǔn)。

4月14日，美國傳染病學(xué)會（IDSA）發(fā)布《新冠肺炎治療快速指南》，包括7條治療建議。該指南和姜莎莎執(zhí)行月余的院內(nèi)指南，有多處相似之處。比如，在已因新冠肺炎入院的患者中，IDSA指南小組推薦在臨床試驗中推薦羥氯喹/氯喹，僅在臨床試驗中推薦使用羥氯喹/氯喹+阿奇霉素聯(lián)用。在因新冠肺炎相關(guān)急性呼吸窘迫綜合征入院的患者中，推薦在臨床試驗中使用皮質(zhì)類固醇。

“不管是醫(yī)生的臨床用藥，還是各類機構(gòu)制定指南，我們都是堅持以循證醫(yī)學(xué)為基本準(zhǔn)則。”姜莎莎補充說。

北岸長島猶太醫(yī)療集團實時更新的院內(nèi)新冠肺炎治療指南截圖。/受訪者提供

反思臨床用藥效果：起初并不理想

近一周來，姜莎莎欣喜地看到：新增危重癥患者數(shù)量在下降；從ICU轉(zhuǎn)入普通病房的患者數(shù)，不斷增加；成功拔管多名患者，一部分病人可以脫離呼吸機并自主呼吸。

但仍有“使不上勁兒，不甚理想”的剎那：“到目前為止，我們還沒給新冠病毒畫出一幅完整圖像。在臨床用藥時，因為一度出現(xiàn)藥物短缺，我們曾竭盡全力地把羥氯喹等留給重癥病人，現(xiàn)在看來可能是用錯組了。”

她回憶，有些患者初來醫(yī)院時，看著狀態(tài)不錯。按照醫(yī)院指南，血氧飽和＞94%的輕癥患者，給予阿奇霉素或?qū)σ阴０被樱蛹腋綦x。但短短幾天，其病情急轉(zhuǎn)直下，發(fā)展為重癥。

讓她記憶深刻的是，4月初的一個周六，普通病房有個年輕男性患者，能自主翻身、側(cè)臥。夜間他起身上廁所，自己脫下了氧氣面罩，等被護士發(fā)現(xiàn)時，病人已經(jīng)倒地，心臟驟停，沒了脈搏。病情發(fā)展之迅速，之兇險，使很多醫(yī)護人員措手不及。

“我們在反思，若能在確診的輕癥病人中，早期單用羥氯喹，病程進展會不會有所改善？是否有些人就會避免后期發(fā)展成重癥？”姜莎莎說。

法國尼斯市市長克里斯蒂安·埃斯特羅斯（Christian Estrosi）的故事，或是一個正面的答案。克里斯蒂安·埃斯特羅斯于3月16日確診感染，癥狀輕微。3月23日，他告訴媒體：“依據(jù)法國馬賽地中海感染研究中心主任哈烏爾特（Didier Raoult）的研究，我服用羥氯喹幾天后，退燒了。”病愈后，他允許尼斯城自由執(zhí)業(yè)醫(yī)生，在確診陽性患者后，應(yīng)立即開具羥氯喹。

Didier Raoult接受媒體采訪。/AFP

4月3日，事情出現(xiàn)反轉(zhuǎn)。曾刊發(fā)哈烏爾特研究結(jié)果的國際抗微生物生物化學(xué)協(xié)會（ISAC），在其官網(wǎng)發(fā)表公開信：由于羥氯喹和阿奇霉素治療新冠肺炎的非隨機臨床試驗結(jié)果沒有達到業(yè)界共識標(biāo)準(zhǔn)，故撤回哈烏爾特發(fā)表的相關(guān)論文。

此后，法國衛(wèi)生部長維蘭首先表態(tài)稱，在目前這個階段，除非病情突然惡化，否則法國公共健康高級委員會不建議使用羥氯喹抗病毒。

在瑞典西約塔蘭省的幾家醫(yī)院，也已停用羥氯喹/氯喹，用于新冠肺炎的治療。原因是該藥物引起的不良反應(yīng)太大，包括抽筋、視力喪失、頭痛等。

與此同時，美國“國會山”等媒體報道稱，使用羥氯喹并非沒有風(fēng)險，即使是短期服用，也會導(dǎo)致患者出現(xiàn)心律失常、癲癇、皮膚反應(yīng)和低血糖等癥狀。

“過去幾周，在治療這些患者時，我們使用了未經(jīng)臨床驗證的藥物。一些患者出現(xiàn)不良反應(yīng)……我們想知道，作為一個團隊，我們是在幫助這些患者，還是可能通過使用這些藥物而傷害這些患者？”Adarsh Bhimraj，美國俄亥俄州克利夫蘭診所傳染病系副主任醫(yī)師、IDSA快速指南專家小組主席這樣說。

“3月底、4月初，各地病例快速增長，死亡數(shù)也快速攀升。臨床一線醫(yī)護人員一度有些絕望，甚至?xí)l(fā)出反省，‘我們一直在竭盡全力地搶救病人，為什么有相當(dāng)一部分病人的預(yù)后效果如此不理想？’甚至在醫(yī)護群體，也有人站出來說，用藥后患者突發(fā)心臟問題，認為部分用藥推薦太過草率。然而，對于這樣一種全新疾病的診療，我們沒有特別明確的答案。大家都摸著石頭過河，需要更多的確鑿數(shù)據(jù)和時間來沉淀。”姜莎莎頗有感觸。

羥氯喹并非美國的“雙黃連”

法國哈烏爾特的論文被撤稿后，同期，美國也收緊羥氯喹的臨床使用。

然而，在總統(tǒng)特朗普的推薦和媒體連篇累牘的報道下，它成為“人民的神藥”，被全球瘋搶。

4月9日，《印度斯坦時報》報道，印度的醫(yī)藥企業(yè)庫存嚴(yán)重不足，生產(chǎn)羥氯喹的原料也十分緊缺，4月份的訂單可能要到6月份才能生產(chǎn)。作為羥氯喹最大的生產(chǎn)國之一，印度外貿(mào)總局專門出臺政策，禁止出口羥氯喹及其制劑。

《紐約郵報》稱，美國多個電商平臺數(shù)據(jù)顯示，因含有和羥氯喹同類衍生物成分，一種魚缸清潔劑銷量大漲。25克一瓶的售價從9.99美元漲至500余美元（約合人民幣3500元）。

《商業(yè)內(nèi)幕》數(shù)據(jù)顯示，美國3月的羥氯喹訂單量較往年同期上漲260%。

“在羥氯喹的新冠適應(yīng)癥尚未完全明確的前提下，過于草率的推薦，確實有點兒捧殺的感覺，但其并非是美國的‘雙黃連’，羥氯喹還是具有一定臨床意義的。”姜莎莎說，但由于很多民眾從家庭醫(yī)生處拿到處方，大量囤積。多地藥店、醫(yī)院出現(xiàn)缺藥現(xiàn)象。這不僅增加新冠肺炎治療難度，還使得原本依賴羥氯喹的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡等患者，出現(xiàn)了買藥困難的尷尬局面。

經(jīng)過媒體又一輪“吃藥傷心”的連續(xù)宣傳后，囤藥情況有所好轉(zhuǎn)。此時，美國疫情也展現(xiàn)曙光。

姜莎莎說，眼下四月份的紐約，一切正在慢慢地步入正規(guī)。更多關(guān)于新冠肺炎的臨床治療藥物、疫苗的研究和開發(fā)，也在陸續(xù)展開中。

其中包括美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）已經(jīng)啟動的羥氯喹臨床試驗，旨在研究其治療新冠肺炎患者的安全性和有效性。

美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院開展的國際多中心隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。主要納入年滿18歲（含18歲），在各級醫(yī)療機構(gòu)工作可能接觸新冠病毒感染患者的高暴露風(fēng)險的醫(yī)務(wù)工作者，共計劃納入5.5萬人。旨在使用氯喹/羥氯喹，保護處于感染風(fēng)險中的醫(yī)務(wù)工作者，以防止整個醫(yī)療體系的崩潰。

此前，在3月時，英國牛津大學(xué)就已開展規(guī)模達1萬人的預(yù)防新冠病毒感染臨床試驗，使用的藥物為氯喹。在其最近一次的方案更新中，該研究將納入人數(shù)擴大到4萬人，并將羥氯喹也納入到使用藥物中（新版方案中，在亞洲受試者使用氯喹，在歐洲受試者使用羥氯喹）。

據(jù)統(tǒng)計，全球范圍內(nèi)，現(xiàn)共有18項預(yù)防新冠病毒的臨床試驗，總共納入人數(shù)接近12萬。其中多數(shù)試驗用藥為氯喹、羥氯喹，所針對的受試者群體也多為醫(yī)務(wù)工作者。

“此前有人討論，為什么各國要做自己的研究。比如，美國能不能直接照搬套用中國經(jīng)驗？現(xiàn)實是，各國國情、文化背景不同，疾病發(fā)展、病毒變異，以及在不同人種族群中的臨床表現(xiàn)，也會有所差異。況且，對于缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的臨床試驗結(jié)果，西方國家通常會比較謹慎，并不會貿(mào)然采用。”姜莎莎如是說。

資料來源：

1.MEGAN BROOKS. IDSA: No Recommendations for COVID-19 Treatment for Now, 'Knowledge Gaps' Cited. Medscape

2.DANIEL VILLARREAL. HYDROXYCHLOROQUINE TRIAL GETS FRENCH PRESIDENT'S ATTENTION AS 460,000 SIGN PETITION SUPPORTING TREATMENT. NEWSWEEK

3.MADELINE FARBER. Clinical trial of potential coronavirus treatment hydroxychloroquine begins, NIH says. Fox News

來源：“醫(yī)學(xué)界”微信公眾號

作者：燕小六

校對：臧恒佳

責(zé)編：鄭華菊

原標(biāo)題：《華人醫(yī)生親歷紐約抗疫，她說：羥氯喹不是美國的“雙黃連”！》

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