Kai 世界頂尖科學(xué)家論壇

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據(jù)The Washington Post 北京時間4月7日晚上6:44消息，英國首相鮑里斯·約翰遜（Boris Johnson）昨日入院后，轉(zhuǎn)移至ICU開始氧氣支持。而此前英國高級官員對外表示，首相暫時還未用到呼吸機輔助。

約翰遜的病況引發(fā)全球關(guān)注，與此同時，全球的新冠病毒疫情仍在發(fā)酵，

截止GMT時間早上10點51分，全球新冠病毒確診案例超過130萬，已造成75,901例死亡。

此前的研究已經(jīng)證明新冠病毒擁有遠超于SARS 的感染能力（點擊查看相關(guān)報道）和并不低的致死率（點擊查看相關(guān)報道），科學(xué)界也正各顯其能，試圖盡早找到啃下這個“硬骨頭”的解題思路。

在全球疫病防治科研領(lǐng)域，病毒研究的主要策略有三個：

針對宿主細胞在病毒侵染、存活、復(fù)制過程中的通路靶點開發(fā)病毒抑制劑；

針對病毒自身靶點通過結(jié)構(gòu)解析和計算機超算和模擬開發(fā)病毒抑制劑；

針對病毒蛋白開發(fā)特異性中和抗體以及開發(fā)病毒疫苗。

此前，我們曾介紹了關(guān)于抗病毒抑制劑（藥物）、病毒疫苗研發(fā)的多項科研進展，而日前，在針對病毒蛋白開發(fā)特異性中和抗體方面，中國科學(xué)家也有了新的發(fā)現(xiàn)——

全球疫情實時數(shù)據(jù)，源自https://www.worldometers.info/coronavirus/

4月2日，北京大學(xué)李兆基講席教授、北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心主任、北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心主任謝曉亮未來論壇的《理解未來》科學(xué)講座上，發(fā)表了題為《單細胞基因組學(xué)迎戰(zhàn)新冠肺炎》的演講，介紹了其團隊在新冠病毒上的科研進展。

據(jù)謝曉亮教授透露，他的團隊利用單細胞基因組學(xué)來快速尋找新冠病毒中和抗體用以治療和短期預(yù)防，目前已篩出一大批高結(jié)合強度的抗體（kD=10 pM-10nM）和多個有出色中和活性的抗體。篩選出的中和抗體有兩個應(yīng)用：

一、可以用于新冠肺炎的中和抗體治療，更安全且針對性強；

二、用于短期預(yù)防，保護醫(yī)護人員和病人家屬，有效期大概3周，經(jīng)過抗體改造有可能延長至3個月。

研究團隊下一步的工作，將推動后續(xù)的動物實驗和臨床實驗。

2019年10月29日，謝曉亮教授出席第二屆世界頂尖科學(xué)家論壇

謝曉亮教授是單分子酶學(xué)的創(chuàng)始人、單分子生物物理化學(xué)的奠基人之一、相干拉曼散射顯微成像技術(shù)和單細胞基因組學(xué)的開拓者。他是集合美國國家科學(xué)院院士、美國國家醫(yī)學(xué)院院士、美國藝術(shù)與科學(xué)院院士、中國科學(xué)院外籍院士于一身的“四院院士”，且是第一位獲得阿爾巴尼醫(yī)學(xué)中心獎（Albany Medical Center Prize）的華人（編者注：阿爾巴尼醫(yī)學(xué)中心獎是金額僅次于諾貝爾獎的美國生物醫(yī)學(xué)最高類獎項，旨在“鼓勵和表彰對提高人類健康和促進開創(chuàng)性生物醫(yī)學(xué)研究的非凡和持久的貢獻”）。

據(jù)謝曉亮教授介紹，新冠病毒是一種RNA 病毒，它的外殼上有刺突狀的S蛋白（Spike Protein）。S蛋白上面的紅色的部分是冠狀病毒的受體結(jié)合域（Receptor Binding Domain, RBD)。

新冠病毒入侵細胞時，S蛋白與人體細胞的表面受體ACE2結(jié)合，隨后病毒被內(nèi)化，進入細胞，在細胞內(nèi)被轉(zhuǎn)錄酶復(fù)制，并重組復(fù)制大量新的病毒，繼續(xù)感染其他細胞。

圖片來源未來論壇

人體的免疫系統(tǒng)中存在多種抗體 ，所有抗體都有Y字形狀的結(jié)構(gòu)，像兩把“鉗子”，用來捕捉抗原，新冠病毒就是這次人類要對抗的“抗原”。

在所有的抗體中，中和抗體（Neutralizing antibody）在清除病毒中起重要作用，并被認為是針對病毒性疾病進行保護或治療的關(guān)鍵免疫產(chǎn)品。它的機理是通過與病毒的結(jié)合直接阻斷病毒侵入細胞。

謝曉亮教授介紹：“中和的意思就像酸來了，我們用堿來中和；病毒來了，細胞用抗體來中和。中和抗體的作用是牢牢地結(jié)合到病毒上，改變它的功能，阻止它侵入細胞。”

圖片來源未來論壇

COVID-19恢復(fù)患者的血漿因具備病毒抗體，而被認為是預(yù)防感染或治療疾病的一種有效療法，然而血漿療法存在制備周期久、純化難、和存在多抗風險等問題（拓展閱讀：韓國電影《流感》治療鏡頭重現(xiàn)，新冠病治愈者血漿真的能救人嗎？）謝曉亮教授表示，他們團隊的目標則是“快速找到并制備高純度中和抗體，作為藥物，代替血漿給病人注射。”

在疾病大流行，隨時都會帶走寶貴生命的大背景下，與時間的賽跑顯得尤為重要。

據(jù)謝曉亮教授介紹，中和抗體藥物作為一種大分子藥物，與小分子藥物相比，它的特異性好，副作用小，近年來在治療艾滋病、埃博拉、中東呼吸綜合征（MERS）上，都有突破，但是問題是找到這些抗體采用的是單細胞克隆放大的方法，需要幾個月時間，太漫長，現(xiàn)在他們就要采用單細胞基因組學(xué)的方法，來縮短這個時間。

人體血漿中的抗體不計其數(shù)，種類約有10的7-8次方之多。想在血漿中篩選出新冠病毒的中和抗體，猶如大海撈針。謝曉亮團隊采取的辦法，則是從人體內(nèi)的免疫細胞入手，也就是直接找到生產(chǎn)抗體的“媽媽”——T細胞和B細胞。

其中，最關(guān)鍵的是帶有免疫記憶的B細胞，B細胞是生產(chǎn)抗體的，它產(chǎn)生于骨髓，通過血液和淋巴液分布到全身的淋巴結(jié)。但是B細胞種類繁多，每個B細胞只生產(chǎn)某一種特定的抗體；而這種抗體是由B細胞的DNA序列決定的。所以謝曉亮團隊正是用多年積累的專長——單細基因組學(xué)，通過對B細胞進行RNA測序來找到中和抗體。

專業(yè)測序過程在此不再贅述，有興趣的朋友可以移步【直播實錄】北京大學(xué)謝曉亮教授：單細胞基因組學(xué)迎戰(zhàn)新冠肺炎進一步了解。

據(jù)謝教授透露，目前其團隊已從70個康復(fù)期病人血漿里的三十萬個B細胞中，篩選出300個富集度最高的IgG抗體序列。根據(jù)這些序列已經(jīng)生產(chǎn)出300個抗體蛋白，正在測試，目前已篩出一大批高結(jié)合強度的抗體（kD=10 pM-10nM）和多個有出色中和活性的抗體。“但如果病毒十月份再回來，那時候我們的中和抗體可能已經(jīng)研制成功了。我認為距離實際使用大概還需要幾個月 。”

這些抗體將用于開發(fā)大分子藥物，一種是直接篩選出有效抗體用于治療中和新冠病毒，另一種通過人工干預(yù)改造，“把病毒的恒定區(qū)的序列改變，延長抗體的壽命，有可能把抗體藥效延長到持續(xù)三個月“用于預(yù)防新冠病毒。

不過，值得注意的是，任何一種治療方法都可能存在風險，需要經(jīng)過嚴格的動物實驗和人體臨床試驗。

謝曉亮教授也表示，目前中和抗體方案已知的副作用是抗體依賴增強作用（ADE）：抗體進入人體是要中和病毒的，但是有的時候它會結(jié)合病毒后把病毒拉入人體細胞，引起人體內(nèi)但炎癥風暴。ADE現(xiàn)象曾在其他冠狀病毒如登革熱中被發(fā)現(xiàn)，但并非普遍現(xiàn)象。謝曉亮教授表示，ADE現(xiàn)象和抗體有關(guān)，是要盡量避免的。“我們可以從多種抗體中篩選出一個不產(chǎn)生ADE現(xiàn)象的。”

（責任編輯：小文）

參考閱讀：

1. The Washington Post，Live updates: Boris Johnson receives oxygen support in ICU; America’s most influential coronavirus model revises estimates downward，https://www.washingtonpost.com/world/2020/04/07/coronavirus-latest-news/

Huff Post, Jason Tetro, https://www.huffingtonpost.ca/author/jason-tetro/

2.未來論壇，謝曉亮 | 單細胞基因組學(xué)迎戰(zhàn)新冠肺炎, http://www.futureforum.org.cn/cn/nav/detail/456.html ，全視頻文字稿和圖片可見未來論壇公眾號https

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