原創(chuàng) 小夜 醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

氟尿嘧啶類藥物與DPD酶的這些事兒，一文幫你理清！

5-Fu（5-Fluorouracil，5-氟尿嘧啶）是廣泛應(yīng)用于包括頭頸部腫瘤、乳腺腫瘤、消化道腫瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤的化療藥物，2019年，法國(guó)和英國(guó)相繼發(fā)生了5起氟尿嘧啶類藥物全身化療后引起的死亡事件。這些患者的死因與該藥代謝相關(guān)的一種酶相關(guān)——DPD（dihydropyrimidine dehydrogenase，二氫嘧啶脫氫酶）。

DPD是5-Fu體內(nèi)代謝的起始酶和限速酶，80%-90%的5-Fu在肝臟經(jīng)DPD代謝生成二氫氟尿嘧啶后被排出體外，DPD與5-Fu的療效、體內(nèi)代謝效率及毒性反應(yīng)等密切相關(guān)。前文所述的這些化療后死亡的患者，被懷疑體內(nèi)存在DPD酶缺陷，因而導(dǎo)致5-Fu在體內(nèi)蓄積，最終因藥物毒性而死亡。事后，這些患者的家屬譴責(zé)醫(yī)院沒(méi)有在化療前進(jìn)行藥物敏感性檢測(cè)。這些事件也引起一些質(zhì)疑：DPD酶檢測(cè)是否應(yīng)該納入常規(guī)的腫瘤臨床化療實(shí)踐中？

今天，我們就來(lái)聊聊氟尿嘧啶類藥物與DPD的這些事兒。

01

歐洲藥品管理局最新公告：使用氟尿嘧啶類藥物化療前需進(jìn)行DPD檢測(cè)

就在今年3月13日，歐洲藥品管理局（European medicines agency, EMA）發(fā)出最新公告提出：癌癥病人在接受全身性氟尿嘧啶類（包括在體內(nèi)代謝后能產(chǎn)生氟尿嘧啶的藥物，如：卡培他濱、替吉奧等）化療藥物前，需進(jìn)行DPD檢測(cè)，以保證化療的安全性和有效性，有利于制定合理的個(gè)體化化療方案，而對(duì)于需要局部使用氟尿嘧啶類藥物的患者，則不必要進(jìn)行DPD檢測(cè)。

圖1 歐洲藥品管理局提出氟尿嘧啶類化療前需進(jìn)行DPD檢測(cè)

歐洲藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（Pharmacovigilance risk assessment committee, PRAC）指出，可以通過(guò)檢測(cè)血液中尿嘧啶的濃度，或者檢測(cè)DPD相關(guān)基因的突變情況，來(lái)評(píng)估個(gè)體DPD的水平。對(duì)于DPD功能障礙的病人，合理減少氟尿嘧啶類化療藥物劑量，可以有效避免嚴(yán)重的、可能威脅生命的毒性作用，但是具體的減少劑量標(biāo)準(zhǔn)指南還沒(méi)有建立。

對(duì)于抗嚴(yán)重真菌感染的藥物氟胞嘧啶，PRAC指出，雖然氟胞嘧啶在體內(nèi)可以代謝產(chǎn)生氟尿嘧啶，但是為了避免病情被延誤，不需要進(jìn)行用藥前的DPD檢測(cè)。對(duì)于已知有完全DPD功能障礙的病人，要避免使用氟胞嘧啶，而對(duì)于已知有部分DPD功能障礙的病人，使用氟胞嘧啶后如果出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用，要及時(shí)停藥。

02

是否應(yīng)常規(guī)進(jìn)行DPD檢測(cè)仍存在爭(zhēng)議

但是，學(xué)界對(duì)于氟尿嘧啶類化療藥物使用前是否需要進(jìn)行DPD檢測(cè)有著不同的意見(jiàn)。

牛津大學(xué)癌癥和血液學(xué)中心的David Kerr教授認(rèn)為，對(duì)于在胚系基因檢測(cè)中已發(fā)現(xiàn)有明顯DPD缺陷的病人，應(yīng)該減少50%的化療藥物用藥劑量并進(jìn)行密切的隨訪。

另一位英國(guó)專家、Buckingham癌癥醫(yī)學(xué)中心的Karol Sikora教授卻反對(duì)進(jìn)行常規(guī)的DPD檢測(cè)，他認(rèn)為DPD多態(tài)性并不是影響藥物敏感性的唯一因素，還有許多其他因素在相互制衡。即使有基因組學(xué)檢測(cè)的證據(jù)，也不能認(rèn)為所有異常的DPD基因都會(huì)引起較高的藥物毒性。

Karol Sikora教授指出，只有不到10%的病人可能出現(xiàn)嚴(yán)重的問(wèn)題，而只有大約1%的病人需要治療，減少劑量或者其他治療措施（例如使用尿苷三乙酸酯這種解毒劑）是需要的，但沒(méi)有必要對(duì)所有病人進(jìn)行全面監(jiān)測(cè)。另外，還有一些美國(guó)的腫瘤學(xué)專家也指出，不需要進(jìn)行常規(guī)的DPD檢測(cè)

03

我國(guó)患者DPD功能缺陷常見(jiàn)嗎？到底如何檢測(cè)？

DPD功能缺陷在不同人種中的發(fā)生率有一定差異，在高加索人種中，DPD功能部分異常發(fā)生率約3%-5%，而在亞洲人種中只有0-0.7%。

一項(xiàng)針對(duì)我國(guó)漢族人群外周血DPD活力的研究發(fā)現(xiàn)，外周血DPD活力與年齡呈負(fù)相關(guān)，與性別無(wú)關(guān)；當(dāng)個(gè)體肝腎功能異常時(shí)，外周血DPD活力降低，懷孕會(huì)引起DPD活力的升高。臨床上可以通過(guò)測(cè)定DPD活性來(lái)預(yù)測(cè)嘧啶類化療藥物的療效和毒性，但由于受時(shí)辰節(jié)律及治療等因素的影響，難以客觀準(zhǔn)確測(cè)量酶活性。此時(shí)，基因檢測(cè)是優(yōu)先推薦的檢測(cè)方法。

DPYD是編碼DPD的基因，位于染色體1p22上，全長(zhǎng)約950kb，共包括23個(gè)外顯子。DPYD基因多態(tài)性包括重復(fù)、缺失、插入以及單核苷酸多態(tài)性（SNP），其中以SNP最為常見(jiàn)。2015年一項(xiàng)在亞洲開展的針對(duì)DPYD突變的Meta分析結(jié)果顯示：DPYD*5突變?cè)谥袊?guó)人群的突變頻率能達(dá)到20%以上，DPYD*9A突變?cè)谥袊?guó)人群的突變頻率為7.04%，而沒(méi)有檢測(cè)到西方常見(jiàn)的DPYD*2A突變。這幾種檢測(cè)到的多態(tài)性位點(diǎn)均與氟尿嘧啶類藥物的化療毒性相關(guān)。

圖2 DPYD基因常見(jiàn)的突變類型（左）及堿基替代方式（右）

04

DPD檢測(cè)的臨床意義

目前我國(guó)學(xué)者普遍認(rèn)為，5-Fu化療前進(jìn)行DPD檢測(cè)的臨床意義主要包括以下幾點(diǎn)：

①預(yù)測(cè)5-Fu化療的敏感性：腫瘤組織中DPD的活性與5-FU化療的敏感性呈負(fù)相關(guān)，檢測(cè)DPD有助于判斷病人對(duì)5-Fu化療的敏感程度；

②預(yù)測(cè)5-Fu化療的毒性：DPD的檢測(cè)有助于確定用藥劑量，避免劑量過(guò)大引起的化療毒性；

③作為聯(lián)合用藥的依據(jù)：5-Fu聯(lián)合DPD抑制劑（如：吉美嘧啶、5-乙炔基尿嘧啶）可提高化療療效，部分復(fù)方制劑（如：替吉奧）已獲得顯著的臨床療效；

④利用生理節(jié)律進(jìn)行時(shí)辰化療：DPD活性具有生理節(jié)律性，一般情況下，在凌晨1點(diǎn)最高，下午13點(diǎn)最低，在DPD較低的時(shí)段進(jìn)行化療可以提高療效；

⑤研究不同組織中DPD的活性：有相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)DPD活性在腫瘤組織及正常組織中的差異很大, 且兩者間無(wú)相關(guān)性。正常組織中DPD活性過(guò)低, 會(huì)引起5-Fu在體內(nèi)蓄積, 增加5-Fu的毒性, 而在腫瘤中DPD活性過(guò)高，會(huì)加速5-Fu在體內(nèi)的代謝，降低化療療效。

關(guān)于是否應(yīng)該常規(guī)在氟尿嘧啶類藥物全身化療前進(jìn)行DPD檢測(cè)，我國(guó)各類腫瘤臨床診療指南中尚未有明確的定論，但是對(duì)于已知有DPD功能障礙的病人，應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，密切隨訪，避免嚴(yán)重化療毒副作用的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)

[1]Guimbaud R, Guichard S, Dusseau C, et al.Dihydropyrimidine de-hydrogenase activity in normal, inflammatory and tumour tissues ofcolon and liver in humans[J].Cancer Chemother Pharmcol, 2000, 45:477-482.

[2]Wang D,Yu X,Wang X.High/positive expression of 5-fluorouracil metabolic enzymes predicts better response to S-1 in patients with gastric cancer:a meta-analysis[J]Int J Biol Markers,2016,31(2):101-109.

[3]丁永娟，許德金，袁文博，盧紅文，裴澤軍. 漢族人外周血二氫尿嘧啶脫氫酶活力影響因素的研究[J].藥學(xué)與臨床研究 2015,23(05),450-452.

[4]韋青，王晰程，沈琳. 二氫嘧啶脫氫酶與氟尿嘧啶類藥物不良反應(yīng)及療效相關(guān)性[J].癌癥進(jìn)展,2016,14(07):608-612.

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

本文作者：小夜

責(zé)任編輯：Sharon

原標(biāo)題：《氟尿嘧啶類藥物化療后致5人死亡！可能與這個(gè)酶相關(guān)》

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