北京時間3月19日，國家呼吸疾病臨床研究中心、中日友好醫(yī)院、武漢市金銀潭醫(yī)院等團隊的研究人員聯(lián)合在頂級醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)表研究論文，公布了洛匹那韋-利托那韋治療重癥COVID-19成人住院患者的臨床試驗結果。

該項研究的通訊作者為中日友好醫(yī)院副院長、呼吸與危重癥醫(yī)學科主任曹彬，武漢市金銀潭醫(yī)院院長張定宇，中國工程院副院長、中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院院長、國家呼吸疾病臨床醫(yī)學研究中心主任王辰。

同日，《新英格蘭醫(yī)學雜志》刊發(fā)了社論“Covid-19——尋找有效的治療方法”。社論中寫道：這是一種英勇的努力。“湖北省的醫(yī)護人員在這場大規(guī)模的流行病中為病人提供了護理，而他們自己是最高風險群體之一。正如我們在2014年埃博拉疫情期間所看到的，在疫情面前，獲取高質量的臨床試驗數據來指導患者的護理是極其困難的，隨機設計的可行性也受到了質疑。”

社論中提到，“曹彬等人的研究小組不僅成功了，而且最終招募的患者人數（199人）比最初的目標還要多。”

新冠肺炎Covid-19目前仍然沒有特效藥，目前一種抗病毒候選藥物是HIV蛋白酶抑制劑，即洛匹那韋/利托那韋（Lopinavir/ ritonavir）組合。洛匹那韋對病毒SARS冠狀病毒主要蛋白酶（3CL蛋白酶）有作用，對新冠病毒有一定的抗病毒活性。洛匹那韋與增加藥物生物利用度的利托那韋一起，同時與免疫調節(jié)劑干擾素β-1b聯(lián)合，曾用于治療中東呼吸綜合征（MERS）的臨床試驗(ClinicalTrials.gov ,NCT02845843)。

對臨床而言，洛匹那韋-利托那韋的特別受關注之處或在于它的廣泛可及性和規(guī)模化的可生產性。目前也有很多病例報告顯示該藥物組合被用于治療Covid-19。

不過，具體效果如何？這還得打上問號。正是為解決這一問題，曹彬等人在最初的疫情暴發(fā)中心武漢進行了一項關于洛匹那韋-利托那韋對Covid-19患者療效的緊急隨機臨床試驗。

該臨床試驗于2020年1月9日通過倫理審查，1月18日至2020年2月3日（最后一例患者的入組日期）在武漢市金銀潭醫(yī)院開展。共計199例實驗室確診且符合入組條件的新冠病毒感染患者被隨機分組。其中100例被分配至標準治療組；99例被分配至洛匹那韋-利托那韋組，也就是說在標準治療的基礎上，增加洛匹那韋-利托那韋治療（各400mg、100mg，每日兩次，療程14天）。

這項研究的總體結論為：在重癥COVID-19成人住院患者中，與標準治療相比，研究團隊未觀察到洛匹那韋-利托那韋治療有益。值得注意的是，該試驗的總體死亡率是22.1％，仍大大高于COVID-19住院患者的初步描述性研究報告中11％至14.5％的死亡率，這表明納入試驗的是重病患者。

這篇社論提到，“不幸的是，這項臨床試驗的結果令人失望。在臨床改善的主要終點沒有觀察到任何益處：兩組都需要16天的中位時間。但某些次要終點的結果很有趣。洛匹那韋-利托那韋組的死亡人數略低，但考慮到人數較少，且標準護理組在基線時病情似乎更嚴重，這一觀察結果很難解釋。”

這項臨床試驗有一個細節(jié)是，如果把洛匹那韋-利托那韋組早期死亡的3名患者剔除統(tǒng)計，那結果會相對樂觀。這3名患者的死亡時間是在隨機分組之后，但尚沒有進行第一次給藥之。但這樣的統(tǒng)計可能會帶來爭議的，因為在對照組中沒有發(fā)生同樣的剔除。

這項研究的主要研究者在一份述評也提到：每個科研攻關團隊都希望本團隊提出的干預措施和藥物顯示特效，我們作為該項目的研究者，也有著強烈的愿望，希望該藥物能夠有效。但是本著研究結果要經得起質疑和檢驗的原則，NEJM雜志編輯和我們都采取了謹慎的態(tài)度選取ITT（意向治療）分析集作為主要終點結果，為本文下主要結論，而并未選取mITT（改良意向治療）分析集的主要終點結果。

除了主要終點的結論沒有帶來希望之外，次要終點則是喜憂參半。接受洛匹那韋-利托那韋治療組的死亡人數略低。然而，病毒排出并沒有顯著影響。社論指出，“由于該藥物被認為是作為病毒復制的直接抑制劑，無法抑制病毒載量以及病毒核酸的持續(xù)檢測強烈表明，它沒有預期的活性。因此，盡管這種藥可能有某些作用，但目前還不容易觀察到。”

那么為什么洛匹那韋-利托那韋沒有預期的效果？社論中分析，可能有兩個主要因素：第一，研究團隊選擇了一個特別具有挑戰(zhàn)性的人群，參與研究的患者感染較晚期，已經有相當大的組織損傷，此前的研究顯示，即使是高活性的抗菌劑對晚期細菌性肺炎的療效也有限；第二，洛匹那韋對新冠病毒確實沒有特別有效。

社論還重點討論了這項臨床中的病毒學結果。值得注意的是，那些通過鼻咽拭子篩查出新冠病毒陽性的患者中有35%在第1天通過口咽拭子檢測結果為陰性。這是由于檢測部位、患病時間、檢測特征的不同，還是疾病的自然演變？

此外，42%的患者在第28天呈病毒載量陽性，但當時的定量數據顯示水平較低，可能接近檢測閾值。由于檢測的是病毒核酸，陽性結果不一定表明產生了傳染性病毒。

這些數據表明，評估嚴重疾病康復后的傳播能力將是幫助控制傳播的優(yōu)先事項。

這篇社論總結道：盡管洛匹那韋-利托那韋對Covid-19患者無效，但本研究仍有許多重要的發(fā)現(xiàn)。研究人員迅速啟動了這項試驗，設計了一個能夠迅速得出答案的試驗。“我們從他們的工作中學到的東西可以幫助設計新的試驗。很明顯，快速啟動、高質量的隨機臨床試驗在流行條件下是可能的，即使在武漢的艱難環(huán)境下也是可能的。”