3月8日是“聯合國婦女權益和國際和平日“，這一天是為紀念女性在社會各領域做出的重要貢獻而設立的節日，也在這一天，越來越多的人呼吁正視女性在經濟、政治和健康等領域中被忽視的權益。宮頸癌是全球女性中第四大常見癌癥，因為HPV疫苗的研發，它成為唯一一個可以被疫苗預防的癌癥。但它在中國的出現，整整晚了十年。

2019年12月31日，首個國產雙價人乳頭瘤病毒疫苗（以下簡稱為HPV疫苗）馨可寧的上市讓HPV疫苗再次成為熱點話題。

自2016年，HPV疫苗通過中國的上市申請后，公眾對于其的關注從未減少。這與一直以來中國宮頸癌的高發病率有關。據財新新聞的報道，中國每年約有13萬名婦女被診斷患有宮頸癌，占亞洲新發病例的一半。其中，每年約有2至3萬中國婦女死于該疾病。2018年，發表在權威醫學期刊《柳葉刀》（Lancet）上的論文

Estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2018: a worldwide analysis）指出，中國是2018年全球宮頸癌發病數最高的國家（106 000）。

但對抗宮頸癌不只是中國的斗爭。

2018年全球宮頸癌發病率和死亡率

從2018年全球的宮頸癌發病率和死亡率來看，宮頸癌依舊是全球女性中第四大常見癌癥，僅次于乳腺癌、腸癌和肺癌。宮頸癌也是不發達地區女性因癌癥死亡的最主要原因之一，2018年，在非洲南部地區的部分國家，每十萬女性中就有四十至八十人的宮頸癌新發病例，而這一數字在歐洲地區的一些國家不到六人。

自發現HPV（即人乳頭狀瘤病毒）是引發宮頸癌的主要因素以來，宮頸癌成為了唯一一個病因明確的癌癥，這使它可以通過定期篩查得以預防，也讓科學家離宮頸癌疫苗的研制更近一步。

▍澳大利亞研制，美國上市，HPV疫苗如何全球流動？

2009年1月，根據美國專利法，昆士蘭大學的兩位研究人員被授予HPV疫苗基礎VLP（VLP是病毒樣顆粒是，即與病毒非常相似的分子，但由于不包含病毒遺傳物質，因此不具有傳染性）發明的優先權，他們分別是伊恩·弗雷澤（Ian Frazer）教授和來自中國的周健教授。

1988年，周健受邀在劍橋大學病理學系腫瘤病毒實驗室工作遇到了對HPV研究有共同興趣的教授伊恩·弗雷澤（Ian Frazer）。在弗雷澤教授的邀請下，周健于1990年開始了在昆士蘭大學的研究，并在同年和弗雷澤教授及同事一起成功地實現了用基因工程技術構建病毒復制品來生產疫苗的試驗。在這一研究的基礎上，澳大利亞醫療公司（CSL）和后來成功生產HPV疫苗的美國默克（Merck＆Co）進行了大規模的動物和人類臨床試驗，最終驗證了人乳頭瘤病毒樣顆粒對預防宮頸癌的效果。

伊恩·弗雷澤（左）和周健（右）

遺憾的是，1999年，當兩人的研究成果佳達修（Gardasil）疫苗全面開始臨床試驗時，42歲的周健積勞成疾，突發肝病去世。

2006年，美國食品藥品監督局（FDA）批準了默克公司生產的HPV疫苗佳達修上市。這只疫苗的誕生讓宮頸癌，這個殺死數億女性的癌癥，成為了至今唯一可以被疫苗預防的癌癥。

2006年7月，加拿大緊隨其后，批準了針對9至26歲女性的HPV疫苗。澳大利亞和歐盟也迅速批準了該疫苗的上市許可。根據默克公司的報道，在2007年第二季度，HPV疫苗已在80個國家/地區獲得批準。與此同時，許多其他國家都在接受快速審核或加急審查。

在2009年，已經有23個國家將HPV疫苗納入國家免疫規劃，這意味著在這23個國家特定年齡的女性可以免費接種HPV疫苗，而它們全部為中高收入水平或高收入水平國家。2011年，在全球疫苗與免疫聯盟的幫助下，盧旺達成為了第一個將HPV疫苗引入全國免疫規劃的低收入水平國家。

在亞洲，韓國于2007年6月批準四價HPV疫苗（Gardasil?–VPH 6/11/16/18）可以用于9至26歲的女性和9至15歲的男性，成為第一個引入HPV疫苗的亞洲國家。香港地區也在2007年引入了HPV疫苗，日本因需要本土實驗數據推遲了兩年的時間，在2009年批準了HPV疫苗的上市。除了日本和韓國之外，泰國和印度也分別在2007年和2008年批準了HPV疫苗的上市，隨后，柬埔寨、越南和菲律賓等國家也相繼批準引進該疫苗。

在中國內地，藥審中心在2005年10月承辦了葛蘭素史克制藥公司(GSK）提交的雙價HPV疫苗臨床申請。2016年該公司生產的雙價HPV疫苗希瑞適（CERVARIX）才獲批進入市場，但HPV疫苗并未納入全國的免疫規劃，僅有深圳市在2018年將其納入了醫保報銷范圍。

在中高收入水平和高收入國家的隊列中，中日韓三國的宮頸癌發病率都處于中上游水平。但從數據來看，2006年至2015年各地區的粗發病率趨勢不盡相同。相比中國和日本，韓國的宮頸癌粗發病率總體呈現向下的趨勢。中國內地在十年中的粗發病率增速最快，從2006年四個地區中最低的粗發病率（10.3）增長為最高的粗發病率（16.56）。香港地區的宮頸癌粗發病率雖為上升趨勢，但增速相比內地較緩。

中國內地、中國香港、日本、韓國宮頸癌粗發病率

HPV疫苗并不是影響宮頸癌發病率的唯一因素，但據研究顯示，從已報告的10個國家的數據顯示，HPV疫苗的接種能有效地預防宮頸癌——即便只達到40%的較低接種覆蓋率時也預測能形成群體免疫力。這意味著，當HPV疫苗達到40%的覆蓋率時，未接種該疫苗的人也能得到保護。而在中國內地，HPV疫苗遲到了十年，這無疑嚴重影響了疫苗的覆蓋率。

那么在中國HPV疫苗的入市為什么經歷了十年之久的等待？遲到的十年又對中國的宮頸癌負擔帶來了怎樣的影響？

▍漫長的審批與遲到的十年

據相關報道和研究顯示，本土實驗數據的收集是HPV疫苗遲到十年才被批準進入中國市場的關鍵原因。

根據《中華人民共和國疫苗管理法》第十九條規定，在中國境內上市的疫苗需要經國務院藥品監督管理部門批準，取得藥品注冊證書。而申請疫苗注冊，就需要提供疫苗實驗的臨床數據以及資料和樣品。所以盡管雙價HPV疫苗的臨床試驗已在2002年至2005年在其他亞洲國家/地區進行，但由于WHO最初的全球多中心臨床試驗中不包括中國，這一試驗結果未被中國接受。在中國進行臨床試驗成為制藥公司在中國尋求藥品許可證的必經之路，而疫苗準入中國的時間長就成了普遍情況。

根據數據顯示，包括HPV疫苗在內的所有在中國上市的進口疫苗與該疫苗在國際上首次上市的時間，平均相差約8年。

除了對本土臨床試驗數據的堅持外，2016年7月發表在國際醫學頂級期刊《柳葉刀》的社論“HPV疫苗的接種：十年之后”（HPV vaccination: a decade on）指出，在中國，藥物批準的滯后與藥物臨床試驗注冊時間長且沒有優先級機制有關。與中國一樣，許多國家規定在進行本土臨床實驗之前，不能在本國使用該藥物。但HPV疫苗遲到十年的原因除了接受本土臨床實驗數據的要求之外，還有不同的審批標準。

HPV疫苗的發明者之一弗雷澤教授說：“宮頸癌在由感染引起的癌癥中是獨一無二的，因為每一種宮頸癌都與HPV感染有關。”他說：“這使之成為開發疫苗的理想之選，因為如果我們能夠預防感染，該疾病就應該消失。” 依據多項研究的實驗結果，世界衛生組織也呼吁以“持續感染”作為HPV疫苗的審批標準。

但是食品藥品監督管理總局（CFDA）不認可”預防了HPV感染，就能預防宮頸癌“這一結論，堅持臨床試驗數據不能只表現出HPV疫苗能“消除HPV的持續感染”，還必須加上“降低癌癥病變率”，因此，在中國內地進行的HPV疫苗臨床試驗必須花上更長的時間，收集到宮頸癌疫苗能夠直接降低宮頸癌發病率的數據。

國內將「持續感染」和「二級以上瘤變」的復合指標作為終點指標并于2008年開始進行中國實驗。而同樣堅持本土臨床實驗數據的日本，選擇接受將「持續感染」作為終點指標。2009年，日本批準了HPV疫苗的進口許可，比中國早了7年。

2013 年，雙價HPV疫苗在中國為期五年的臨床疫苗項目才結束，而等待這支疫苗的還有審批流程。

通過對丁香園insight數據庫的分析，網易新聞發現，2014年我國的3.1類新藥（指已在國外上市銷售但未在國內銷售的制劑及其原料藥）申報臨床的平均審評時間為27個月，申報生產的平均審評時間為34個月，兩個階段的審評時間就占據整個新藥研發時間的64%。而假設開發的是同一款新藥，美國FDA進行新藥審評的平均時長為30個月，僅為新藥研發時間的31%。

▍錯過最佳接種時間的一代人

2013年，39歲的陳女士在單位組織的體檢中查出了宮頸癌癌前病變，讓她驚訝的是，她有五位同事都檢查出了同樣的問題。“我們單位那么小個地方，沒想到會有那么多人都得了這個病，”她說：“當時第一反應就是害怕，后來我們五個人都去北京找了最好的婦科醫院看病。”那時，陳女士還沒有聽說HPV疫苗，但這距離世界上第一支HPV疫苗上市已經過去了7年。

默克公司負責開發并銷售HPV疫苗佳達修的馬克·芬伯格（Mark Feinberg）指出，“從歷史上看，在發達國家引進新疫苗與在發展中國家提供新疫苗之間有15年或更長的時間。”但對于HPV疫苗這樣有最佳接種時間的疫苗來說，遲到的十年會導致一代女性錯過接種的最佳時間，并為中國未來幾十年的宮頸癌患病率帶來負擔。

中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤研究所的兩位研究者在2013年發表的針對HPV疫苗在中國延期影響的研究論文顯示，如果中國的HPV疫苗更早上市，并將9-15歲的女孩納入免疫計劃的接種范圍，其在06年至12年年間可以預防197萬例HPV感染，并避免38萬人發展至宮頸癌，甚至可以在今后幾十年中減少21萬例相關疾病死亡人數。(注：計算方式）

這篇論文也在全國子宮頸癌協作組工作會議暨學術研討會上被國家衛生健康委疾控局副局長雷正龍引用，以倡導HPV疫苗的全民覆蓋。

2016年，雙價HPV疫苗佳達修在中國獲得上市批準。

隔年，陳女士因為宮頸癌前病變始終沒有轉陰而接受了手術治療。“我是手術之后才知道有這個疫苗的，”陳女士說。盡管當時陳女士還未到達雙價疫苗接種的最高限制年齡，但她說：”因為當時已經感染而且接受了手術，也就覺得沒有再接種的必要了。”

2018年澳大利亞的研究人員發表在《柳葉刀》的論文顯示，“如果繼續維持高覆蓋率的HPV疫苗接種和篩查，澳大利亞將成為全球第一個有效消除子宮頸癌的國家。” 依據論文中的數據計算，在澳大利亞，宮頸癌最早可在2022年被歸類為“罕見疾病”及在每10萬女性中僅有6名以下的發病率，到2034年，這一癌癥的死亡率預計將下降至十萬分之一。

如果這一預測準確，自1991年起開始宮頸癌篩查計劃并在2007年成為最早將HPV疫苗引進國家免疫計劃的澳大利亞也將成為世界上第一個實現消除子宮頸癌的國家。

2018年，國家藥品監督管理局發布了關于調整藥物臨床試驗審評審批程序的告示，這一年7個臨床急需的防治高危疾病的境外新藥被加速批準，其中包括預防宮頸癌的九價HPV疫苗。中國檢疫局有條件地接受了國外針對東亞華裔人種的臨床實驗數據，九價HPV疫苗以破紀錄的速度僅8天就得到了上市批準。

根據世界衛生組織發布的報告，如果要在2030年消除宮頸癌，至少要有70%的35歲至45歲的成人女性進行HPV篩查；HPV疫苗至少要覆蓋90%以上的15歲女孩。中國醫學科學院腫瘤醫院流行病學室主任趙方輝表示：“看現在中國的數據，我們就會知道這是非常有挑戰和困難的。”

HPV疫苗上市只是第一步，擴大疫苗的接種率則面臨著新的問題。

參考文獻

[1] 消除宮頸癌，中國還差8000萬支疫苗和億次篩查 財經.2019年3月12日

[2] Arbyn, M., Weiderpass, E., Bruni, L., de Sanjosé, S., Saraiya, M., Ferlay, J., & Bray, F. (2020). Estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2018: a worldwide analysis. The Lancet Global Health, 8(2), e191-e203.

[3]Zhao, K. N., Zhang, L., & Qu, J. (2017). Dr. Jian Zhou: The great inventor of cervical cancer vaccine. Protein & cell, 8(2), 79-82.

[4]周健：世界首個宮頸癌疫苗背后的中國科學家.科學網.2016年7月22日

[5] McNeil, C. (2006). Who invented the VLP cervical cancer vaccines?. Journal of the National Cancer Institute, 98(7), 433-433.

[6] HPV vaccine inventor Ian Frazer sees his idea become reality. The Gavi.2012

[7]Merck Reports Double-Digit Earnings-Per-Share Growth for Second Quarter 2007.October

12, 2007.

[8] Drolet, M., Bénard, é., Boily, M. C., Ali, H., Baandrup, L., Bauer, H., ... & Donovan, B. (2015). Population-level impact and herd effects following human papillomavirus vaccination programmes: a systematic review and meta-analysis. The Lancet infectious diseases, 15(5), 565-580.

[9] HPV vaccination: a decade on.(2016).The Lancet editional, 388(10043),438

[10] 中國疫苗亂象：審批策略保守必備疫苗供應斷鏈. 財經. 2015年12月22日

[11] 我們為什么打不上進口疫苗？.浪潮實驗室.2018年7月25日

[12]對十二屆全國人大四次會議第3403號建議的答復（關于加快HPV疫苗內地上市進程的建議）.國家藥品監督管理局.2016年09月12日

[13]十年等候 HPV 疫苗登「陸」之路還有多遠？.丁香調查.2015年10月21日

[14] Feinberg, M. (2010). HPV vaccine suspension in India. The Lancet, 376(9753), 1644-1645.、

[15] Colombara, D. V., & Wang, S. M. (2013). The impact of HPV vaccination delays in China: lessons from HBV control programs. Vaccine, 31(38), 4057.

[16] Hall, M. T., Simms, K. T., Lew, J. B., Smith, M. A., Brotherton, J. M., Saville, M., ... & Canfell, K. (2019). The projected timeframe until cervical cancer elimination in Australia: a modelling study. The Lancet Public Health, 4(1), e19-e27.

[17]我國藥制度品審評審批制度改革再提速.光明日報.2018年4月8日

[18]國家藥品監督管理局關于調整藥物臨床試驗審評審批程序的公告.國家藥品監督管理局.2018年7月31日

作者：暨南大學新聞與傳播學院 樊晨 陳嘉璐 董紫薇 龔宥心

指導老師：黃雅蘭