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入院的第六天，一名肺炎病人的癥狀加重，胸腔影像也顯示出明顯的渾濁。他的體溫升高至39.4度，氧飽和度下降至90%，需要供氧才能維持呼吸。

緊急之下，醫護人員決定嘗試使用一種還在開發中的新藥。注射后，病人未發生不良反應，并逐漸恢復自主呼吸直至出院。

在上述《新英格蘭醫學期刊》（NEJM）披露的美國首例新冠肺炎患者治愈過程中，最出名的便是新藥瑞德西韋（Remdesivir）。

歷史上任何一次傳染病的爆發，必然伴隨著社會對于治療方法的渴求。盡管論文對于新藥瑞德西韋的評價是“使用新藥是出于患者情況惡化考慮，后續仍需大規模臨床試驗確認其安全性和有效性”，但這仍然不妨礙它被一部分人稱為“神藥”，甚至音譯成“人民的希望”。

目前這款藥物在中國仍然處于試驗階段，“人民的希望”什么時候才能真正給患者帶來希望，還需要再等等看。

隨著疫情發展，大家普遍關心，特效藥到底什么時候會出現？

我們整理了過往傳染病以及此次疫情爆發以來藥物研發進展的時間線，還研究了藥物研發的流程、研究人員是如何實現藥物篩選等細節，希望幫助各位更好地理解，一款藥物真正上市前，到底有多“耗時耗力”。

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成功研發一款新藥有多難？

事實上，一款藥物從實驗室研究到最后成功上市銷售，對于研究人員來說好像是買彩票，充滿了偶然性。

成功的概率有多低呢？

某種新藥上市前，一般要經歷這樣的流程：前期研究→發現候選藥物→臨床前研究→臨床試驗→新藥申請→批準上市。

根據美國藥品研究和制造商協會（PhRMA）的研究，實驗室研發每發現5000-10000種候選藥物，只有250種可以進入到臨床前研究階段，其中只有5種可以進入到后續的臨床試驗，最終只有1種能夠被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市。

如果PhRMA的統計數據成立，那意味著，即使已經研發出候選藥物，這些藥物最終可以上市的概率，最高只有1/5000，也就是0.02%。

以上數據充分說明了藥物研發的困難程度，與這個層層篩選相伴的，還有經年累月的等待。

按照美國藥品研究和制造商協會（PhRMA）的統計，一般新藥上市前要耗費的時間少則近10年、多達24年；英國制藥協會的數據則顯示，新藥的平均研發周期是12.5年。反正，不管在美國還是英國，新藥研發都是一個十分漫長的過程。

為什么需要耗費如此長的時間？

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新藥研發的時間都去哪了？

我們來簡單介紹一下這個繁瑣的流程，各位大概就明白了。

前面提到過，新藥研發“千里之行”的第一步是找到候選藥物。

具體來說，找到候選藥物要經歷確定靶標、發現先導化合物、找到最優化合物（候選藥物）三個步驟。

確定靶標就是找到那個需要被藥物作用的生物大分子。簡單來說，就是找到出問題的地方，然后才能對點下藥。

靶標的重要性可以參見2018年的高分電影《我不是藥神》。天價藥格列寧的原形、瑞士諾瓦公司研制的格列衛，正是首個上市的分子靶向治療藥物。相較于傳統藥物，靶向藥可以精準治療，不傷害其他細胞。

根據1884年由埃米爾?菲舍爾（Emil Fischer）提出的鎖匙模型，我們可以將靶標理解為一把鎖，病變部位靶點是鎖孔，藥物就是那把鑰匙。

研發人員在確定靶標后，首先要找到對靶標有作用的化合物。這些化合物可以是天然產物，可能是來自于其他研究中的發現，也可以是根據靶標結構設計合成……接下來，研究人員將會以這些化合物作為先導，不斷優化篩選，直到找出活性最好的一批最優化合物——也就是可以進入下一階段的候選藥物。

整個過程的實際操作，要比我們想象的難得多。從英國制藥協會的數據來看，光是完成找到候選藥物這一步驟，4-5年就已經過去了。

然而這還只是個開始，接下來，這些被篩選出來的最優化合物，還要面對臨床前和臨床試驗兩層嚴苛的考驗。

在候選藥物進入針對人體的臨床試驗之前，需要通過臨床前試驗來觀察其針對疾病的活性以及本身的安全性。

臨床前試驗一般分為分子發現階段和動物實驗階段，內容涵蓋了從制劑、藥理學、藥效動力學、毒理學、重復給藥毒性試驗、致癌性試驗等十幾項專業工作，每一項都需要大量時間?？傊?，臨床前試驗完成后，差不多1年又過去了。

（圖片說明：臨床前實驗需要涵蓋的主要內容）

如果是在美國，臨床前試驗完成后，制藥公司要向FDA提交新藥臨床研究申請（IND）。如果FDA在30天之內沒有駁回申請，藥企便可以繼續藥物的臨床人體試驗。

臨床試驗階段一般分為四期。其中在藥物上市前要完成三期臨床試驗，在上市后還會有用于監督研究的第四期臨床研究。

一期臨床試驗研究的是藥物在人體內的藥理和毒理作用，也就是用于觀察檢測藥物是否有不良反應。這一階段一般招募20-30例受試者，有時達到100例。試用于健康受試者而并非患者。

進入二期臨床試驗（多中心臨床試驗），參與的受試者就開始在病患中篩選，對照試驗組一般不少于100例。這一階段主要觀測的是藥物的安全性和療效，實際工作尤為復雜。

三期、四期臨床試驗的規模則更加龐大，要求試驗組不少于300例和2000例。

要完成所有臨床試驗的步驟，美國藥品研究和制造商協會（PhRMA）統計的時間是6-7年，英國制藥協會統計的平均時間是5.5年——總之，這是整個新藥研發中耗時最長的一個階段。

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研發新藥有多燒錢？

更重要的是，上述動輒10年的研發周期，分分秒秒背后都是金錢的味道。

根據英國制藥協會的統計數據，在完成確定候選藥物這一研究階段，藥廠平均要花費4.4億英鎊（約合40.1億人民幣）；完成臨床前試驗階段后，平均總花費會來到5.3億英鎊（約合48.3億元人民幣）；而做完臨床試驗之后，藥廠平均總花費就已經超過11億英鎊（約合100億元人民幣）。

也許你會覺得100億這個數字有些夸大，那就讓我們通過福布斯在2013年統計的100家制藥公司的平均研發成本來對比驗證一下。

在這100家公司當中，平均每種藥物的研發成本為19.7億美元，中位數為8.4億美元。

而當一家制藥公司有8-13種通過審批的藥物時，每種藥物平均耗資高達60億美元。這對于市場上研發力量強大的頭部制藥公司來說，也是一筆相當巨大的支出。

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為什么說新冠病毒的藥物研究是難上加難

上面我們介紹的是一般現代藥物的研發過程，然而，針對冠狀病毒的藥物研發，還有一些特殊的難點。

2016年《自然》（nature）雜志刊登了一篇名為《冠狀病毒——藥物研發和治療選擇》的論文，其中提到三點：1）冠狀病毒藥物研發的主要難題在于缺少合適的動物樣本；2）部分藥物也可能對人體的免疫系統造成損傷；3）病毒有可能突然消失，無法推進臨床試驗。

全球權威的生物化學學家、冠狀病毒研究專家羅爾夫·希爾根菲爾德（Rolf Hilgenfeld）在1月24日抵達中國，接受媒體采訪時也提到了針對冠狀病毒開發藥物的兩大難點。

第一個難點是，針對冠狀病毒的藥物開發對于制藥公司來說缺乏市場動力。如果把8000個SARS病例和2500個MERS(中東呼吸系統綜合征)病例加起來也只有10000多個病例，即使再加上新冠肺炎截至1月底的確診病例，這也仍未達到制藥行業的市場。如果制藥公司對這個病毒沒有興趣，那么投入巨大的藥物研發工作尤其是花費昂貴的臨床試驗將難以開展。

第二個難點在于臨床試驗本身。希爾跟菲爾德教授提到：“通常當你有一個新的化合物，你需要在小白鼠身上完成所有必要的試驗，并且你還要證明它沒有毒性。接著最后你想進行人體試驗，也許你仍然會找到健康志愿者進行1期臨床試驗，但是到了2期臨床試驗時，為了顯示出你的化合物在病人身上的功效，此時已經沒有病人了，因為該病毒已經不爆發了?！?/p>

在這種情況下，我們也需要接受一個比較殘酷的現實——我們暫時無法做到及時地研發對癥藥物，也可能無法從現有經驗出發，針對潛在的病毒爆發作出相關預防。

一位不愿具名的某制藥公司研發人員告訴DT財經，想要通過預先準備好藥品來抗病毒的概率非常低。“每個堿基可以發生4種突變，冠狀病毒RNA基因組全長約27-32kb，幾乎是無法預測的。就像流感病毒，美國每年免費提供疫苗，但獲得免疫力的人只是過半而已?！?/p>

因此，在現有抗病毒藥物中進行測試，觀察這些藥物是否有抑制病毒的作用，是目前最有效的方法。

根據武漢病毒所研究人員在2月4日發表在《細胞研究》的論文，從確定新冠病毒的全基因組序列到正式開展藥物研究，武漢病毒花了23天。1月20日，研究人員完成了對新冠病毒的生物學特性研究；1月25日，研究人員就完成了包括瑞德西韋在內的5種藥物評估。

這個速度已經很快，但離“神藥”出現也還有些距離。

瑞德西韋最早是吉列德公司針對埃博拉病毒來開展研發的，在2015年啟動了一期臨床研究，但至今尚未完全完成臨床研究而能夠上市。

到現在，如果你登錄美國臨床實驗數據庫的官網，搜索“remdesivir”（瑞德西韋），你會發現3條關于瑞德西韋的臨床研究記錄。除了美國研究人員針對埃博拉病毒的研究，其他兩項就是武漢金銀潭醫院正在推進的針對新冠病毒的三期臨床試驗，兩項實驗的完成時間預期時間是4月27日和5月1日。

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尾聲

“藥物創新是一個艱苦的歷程?！辩娔仙皆菏吭凇缎滤幍墓适隆芬粫蜓灾袑懙剿椭袊_灣地區一位學者合作研發的抗實體瘤新藥。“在他研究15年的基礎上，又進行了25年研究，經過無數次失敗及評審否決，我們均已年邁，三年前他因突發性腦卒中半身不遂。”

如今被人們譽為抗病毒傳奇的吉列德，作為一家年輕公司能夠在抗病毒藥物的賽道上彎道超過大藥企，主要憑借的就是強大的創新力和迅速的研發能力。盡管如此，吉列德的第一款上市新藥西多福韋（Vistide）仍然花費了8年的時間，燒掉了9330萬美金。

作為吃過藥、買過藥的人，我們或許第一次發現，原來制藥過程還有這么多靈魂拷問。但科學家們就是在這些超出常人想象的嚴密工作中進行著藥物研發這項工作，直到踩完一個又一個“坑”，從那99.98%的失敗概率中獲得成功的曙光。

在前面重點介紹了藥物開發的“耗時”與“燒錢”之后，基于現在人們對于“神藥”的急切期盼，已經有幾類藥物都被寄予希望并且很快就投入了臨床治療，我們在最后還想重點強調下“安全性”和“療效”這兩個關鍵詞。

“安全性”和“療效”作為現代醫學的考量指標，這兩個詞語在研發人員聽來并不簡單，通常意味著無盡的對照試驗和結果對比。

在從事制藥行業的知乎用戶黑澤眼中，這其中包含太多棘手問題：

怎么樣考察一個藥物的安全性呢？不毒死人？測試對象不會覺得不舒服？別忘了，這里測試對象可是病人，很多病人本來就會有各種不舒服的癥狀，如何確定這些癥狀是疾病本身的自然狀態而不是藥物引起的不良反應？

對于有效性來說，問題就更多了。如何確定有效性？病人完全康復？癥狀稍微有所好轉？如果有些癥狀好轉了，有些癥狀惡化了算什么？如果有的病人完全康復了，有的病人惡化了又算什么？如果病人一開始好轉了，過了兩個月之后惡化了，那評價療效應該截取到那個時間點？另外，怎么算好轉，怎么算惡化？”

在所有人都在焦急等待“人民的希望”和“神藥”出現、都在與時間賽跑時，“安全性”與“療效”卻是急不來的。

在著眼于這次疫情的同時，我們或許還需要更好的完善藥物研發的科學預判、部署體系，像李松教授說的，對如何更好的解決疫情防控有更好的認識。

作 者 | 何書瑤

編 輯 | 阿 米、 小 唐

設 計 | 張梓豪

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原標題：《成功率僅0.02%，新冠治療藥物距離上市還有多遠？| DT數說》

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