感覺累了？不，你可能病了

2019-12-27 13:47

來源：澎湃新聞·澎湃號·湃客

原創： ARCURI 神經現實

慢性疲勞綜合征讓患者深感痛苦，被普羅大眾長期忽視。專家通力合作，使其誘因和發病機制變得清晰。

LAUREN ARCURI

封面：Anatolii Babii

MEDICINE 醫學

凱蒂·哈特（Katie Hart）的大半生都是在疾病中度過的。她的癥狀包括衰竭性疲勞、持續性頭痛、肌肉疼痛還有眩暈。但是，了解這些癥狀背后的原因卻花了三十多年。從青春期開始她就被多次誤診，直到三十幾歲時才在英國被確診為粘液性腦脊髓炎。這種病現在又被稱為腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征（以下統稱ME/CFS）。

哈特的確診經歷是這種疾病的典型情況。因為ME/CFS包含一些常見疾病的癥狀，確診需要排除各種可能的情況，是一個很費功夫的過程。在當時，由于沒有血液測試和其他測試手段，醫生經常會將這些疑難雜癥歸為心理問題。像哈特，她的癥狀就被誤認為是抑郁或過勞導致的。

直到今天，ME/CFS都不好分辨。很多時候，這種疾病是由一些單一因素觸發的，可能是流感，白細胞增多癥，一些外傷，甚至是心理創傷。在接下來的幾個月或幾年中，就像會像哈特的情況一樣，各種癥狀接踵而來。最常見的癥狀是持續性疲勞，除此之外還有頸部或腋窩淋巴結增大，短期記憶缺失、注意力不集中、睡眠質量低以及關節疼痛。ME/CFS患者通常都會遇到“直立不耐受”——保持靜坐或者靜立都會干擾血壓，一種影響大腦供血的癥狀。這種病的患者常常受到體能嚴重下降的困擾。

患有這種疾病是一種難言之隱。盡管美國有將近兩百五十萬人受到ME/CFS的困擾，很多人，甚至包括醫生在內，都不認為ME/CFS是一種真的生理性疾病。這很可能是由于其極高的確診難度導致的。雖然現在醫生已經有很多種診斷的標準，但是絕大部分還處在爭論中。目前，研究人員認為ME/CFS作為臨床綜合征可能還存在多種亞型，而每一種亞型都需要結合實際情況，用不同的治療方法應對。

—Dooder

希望的曙光？

但近幾年ME/CFS的研究開始有了轉機，人們開始意識到ME/CFS患者和健康人的一些生理差別：他們的免疫系統存在異常狀況、細胞新陳代謝受損，同時還有一些其他會影響血壓和心率的問題。同時，更強大的科技手段也幫助研究ME/CFS的科學家從分子生物學角度更加深入地了解這些問題的本質。與呼吸道、神經免疫等各學科的合作，也給這些科學家帶來了新的見解。目前，科學家們的當務之急是找到可用于確診ME/CFS的生物指標，然后梳理出一套可以有效地將臨床綜合征分類的機制，將它們歸為為幾種較為明確的紊亂疾病。

直到不久之前，人們對于究竟是什么引發了勞累后不適（PEM, ME/CFS的一種癥狀）的情況還了解甚少。ME/CFS的癥狀常常會在患者用力后加劇，即使是很少的力氣——比如去倒杯水——都會導致患者力竭，好幾天不能康復。新的研究結果表示，PEM可能是由心肺和神經系統的異常導致的。這項發現離不開波士頓布列根和婦女醫院的心肺運動實驗室主任大衛·西斯特姆（David Systrom）。他的研究是運用心肺功能測試(iCPET)來跟蹤研究PEM。

正常情況下，血液會經過心臟流到肺中獲取氧氣，再流回到心臟中輸往全身細胞。細胞中的線粒體消耗氧氣為細胞提供能量。因為運動時氧氣消耗量會增大，這些步驟都會進行得更迅速一些，呼吸會更加急促，心跳也會加快。

iCPET收集了患者們這些有關心肺功能的數據。當患者們在高強度運動的時候，這項測試會來檢測患者的氧氣消耗量、心功能、血壓以及血氧飽和度。而研究人員則可以通過這些數據來觀察患者與常人的區別。

—Dooder

西斯特姆和同事的這項研究本身處于初步階段，但他們很快就發現，將這項測試用于檢測ME/CFS極為有效。目前，醫院確診的ME/CFS患者都是由這種方式被檢測出來的。幾乎所有的患者都表現出幾種特有的心血管功能紊亂現象。

因為某些原因，這些被確診為ME/CFS的患者下半身的大靜脈不能在運動時有效地收縮，從而導致血液不能有效回流到心臟。西斯特姆把這種情況稱之為“加壓失敗”，通常出現在或坐或站的直立體位。西斯特姆認為該情況很可能和ME/CFS的典型癥狀“直立不耐受”有關聯。也是在這些患者身上，西斯特姆發現他們的肌肉細胞并不能很有效地從血液中汲取氧分。這種情況結合“加壓失敗”，能很明確地將ME/CFS和其他因為缺乏活動引起的肌肉疾病區分開來。

對于凱蒂·哈特這種被檢測出“加壓失敗”的患者來說，這項客觀的指標給他們吃了一顆定心丸。西斯特姆表示：當研究人員通過準確的“硬數據”告訴這些患者他們真的患上某種疾病時，這些患者感覺如釋重負。

小纖維神經是罪魁禍首？

以上發現使西斯特姆很快與麻省綜合醫院的神經學專家安妮（Anne Louise Oaklander）展開合作。安妮是小纖維神經病（SFN）方面的專家, 而這種癥狀經常出現在ME/CFS的患者身上。二人合作研究了這些“加壓失敗”的ME/CFS患者是否同時也患有小纖維神經損壞——而結果不出人意料，40%的“加壓失敗”患者同時患有小纖維神經病。

小纖維神經在全身的神經網絡中隨處可見，小纖維神經病變可能會使自主神經系統的某些功能失常。安妮和西斯特姆推斷，那些出現在ME/CFS患者中的“加壓失敗”和“供氧不足”，很有可能是由于小纖維神經損壞，自主神經功能失常所導致的。“為了研究該問題，我們正在將生理學和神經解剖學結合起來。”西斯特姆表示。

—Dooder

但現在研究人員還不確定是什么導致了小纖維神經的損壞。一種推測是，因為感染或其他問題所引發的炎癥開啟了自身免疫系統對小纖維神經的侵襲。我們都知道自體免疫和炎癥之間有很多的重疊。在有些自身免疫系統處于特殊狀況的病人中，小纖維神經的損壞十分普遍。尤其是在干燥綜合征中尤其常見，這種綜合征包含的癥狀是自身免疫系統對淚腺還有唾液腺的攻擊。現在，安妮和西斯特姆正在分析一些生物指標，試圖從中獲得自身免疫系統和小纖維神經損壞間的聯系。

尋找治療方案

盡管小纖維神經損壞背后的生理原因還沒有查明，西斯特姆已經著手開始尋找治療方案。他首先找到的是一種叫溴吡斯的明(pyridostigmine)的藥物，這種藥物可以用于治療自身免疫疾病。它的作用機制主要是阻止神經遞質乙酰膽堿的分解。由于乙酰膽堿可以改善涉及耐力肌纖維的神經功能，提高它的濃度可以有效解決那些病人肌肉細胞供氧不足的問題。溴吡斯的明同樣能有效促進靜脈的收縮，幫助更多的靜脈血液流回心臟。與此同時，這個藥物還具有很好的抗炎性、免疫系統調節作用，盡管西斯特姆并不知道這樣的特質是如何產生的。他現在已經通過此藥治療約了300名ME/CFS患者，起到了很好的療效。目前，這種藥已經進入了第三期臨床試驗階段。

醫學圖像也可以幫助科學家們更深刻地了解炎癥在ME/CFS中的角色。神經學家邁克（Michael VanElzakker）通過功能磁共振成像分析了患者們靜止時和運動時的大腦圖像。他的研究重心主要在迷走神經上。迷走神經是自主神經系統中的重要部分，并以乙酰膽堿作為主要的神經遞質。邁克希望他的研究能夠揭開勞累后不適（ME/CFS的一種癥狀）與自主神經系統之間的關系。另一項基于正電子層析成像的研究正在探測大腦中的神經是否也有炎癥，如果有，這些炎癥又具體在哪里。

在另一項研究中，斯坦福醫學院的感染病專家何塞·蒙托亞觀察發現，ME/CFS患者的核磁共振圖像顯示他們大腦右側弓狀束（right arcuate fasciculus，連接額葉和顳葉的部分）異常增厚。盡管弓狀束的功能目前并不清晰，但研究者們發現，弓狀束最厚的患者的癥狀也是最嚴重的。圖像同時也展示了炎癥帶來的另一個結果，那就是大腦白質含量異常低。白質的主要作用是在大腦廣泛分布的灰質間傳遞信號。與大腦弓狀束的情況相似，白質的異常程度和疾病的嚴重程度也是成正相關的。

— strokeassociation.org

阿拉巴馬大學的臨床研究者杰里德·楊格（Jarred Younger）通過核磁共振圖像發現ME/CFS患者的大腦溫度要高于常人，其中最受影響的區域正是用于感知不適、疲勞和沮喪的區域。但是，溫度的差別只體現在三分之一的患者中，而他們可能屬于神經炎癥程度較高的那一類ME/CFS患者。楊格認為，這些患者大腦內的小膠質細胞和免疫細胞可能過度活化，這些細胞會釋放一種叫做細胞因子的小蛋白質，而這種小蛋白質可以產生炎癥反應并造成一些ME/CFS的癥狀。

盡管眾多假設認為神經炎癥是ME/CFS中重要的一環，但并沒有人能夠指出這種疾病的確切病因。蒙托亞表示，他認為免疫系統的異常是由于病毒感染引起的。他從很多患者身上都檢測出了艾巴氏病毒或者人類孢疹病毒。在抗病毒方案治療下，許多患者的病情都得到了改善甚至痊愈。

楊格認為，對ME/CFS患者應該分類討論。他將患者分為好幾類，有些是由于慢性病菌導致的，有些是由于大腦中免疫反應異常導致的。針對后者，他們大腦中的小膠質細胞很可能受到損傷。小膠質細胞非常敏感，所以很容易就被激活。在這些病人中，一些簡單的日常活動都會引發細胞因子的釋放。而楊格現在正在研究如何將小膠質細胞重新恢復到靜止狀態。

— ipnoze.com

蒙托亞和其他科學家也在尋找ME/CFS患者免疫系統中的生物標記物，現在他們正重點研究細胞因子。在一項研究中，蒙托亞的團隊在幾百個患者和正常人身上測量了51種細胞因子。他的團隊發現，17種細胞因子與ME/CFS的嚴重程度有顯著關系，這17種中有13種已確認可引發炎癥。細胞因子含量越高，癥狀越為嚴重。蒙托亞表示，看到癥狀和一種生物信號之間的顯著關系，非常振奮人心。

由于這種疾病涉及到神經系統、肌肉系統、心血管系統和免疫系統等諸多系統，其復雜程度非常高，為了揭示其誘因和發病機制，研究者們已經花了相當長的時間。ME/CFS讓患者深感痛苦，被普羅大眾長期忽視。然而，隨著這些領域的專家們通力合作，分享研究成果，明確更多細節，ME/CFS的誘因和發病機制正變得更加清晰。研究者下一步需要將這些研究成果結合起來，追本溯源，揭示其真相。

編譯：三文魚

審校：曹安潔，郵貍

編輯：德馨

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Lauren Arcuri