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馬兜鈴酸再次成為焦點。

先是一則“上海交大最新研究首次證明中藥中的馬兜鈴酸導致肝癌”的消息在社交媒體廣泛傳播，并被不少媒體強調為“馬兜鈴酸導致肝癌有了實錘?！?/p>

幾天后，上海交大公共衛生學院研究員欒洋則撰文《“實錘”還需再扛：馬兜鈴酸致肝癌？》，文章認為，從上海交大的最新實驗看，對于成年后的中國人肝癌發病主要是否因馬兜鈴酸引起的，現有研究數據尚不足以給出確切答案。

關于馬兜鈴酸的最新實驗究竟有何重要進展，馬兜鈴酸是中國肝癌多發的“罪魁禍首”嗎？記者就此采訪了論文作者上海交大系統生物醫學研究院教授韓澤廣等研究人員。

首次證實馬兜鈴酸致小鼠肝癌

簡單來說，韓澤廣團隊發表在肝病領域國際權威期刊《肝臟病學》的這一最新研究證實，單獨使用馬兜鈴酸即可引起小鼠肝癌，呈現劑量依賴性即馬兜鈴酸劑量越大，引起肝癌的時間越短，并且腫瘤越大。

期刊網站截圖

當馬兜鈴酸與肝損傷藥物四氯化碳（CCL4）聯用時，能更快以劑量依賴的方式誘發小鼠肝癌，包括肝細胞癌以及合并肝細胞和肝內膽管癌。

綜合基因組分析顯示，馬兜鈴酸能導致小鼠肝內DNA損傷并與DNA形成加合物，這可以導致特征性腺嘌呤至胸腺嘧啶的突變引發肝癌，并能激活致癌基因Hras的突變。

在此之前，2012年，韓澤廣團隊在研究肝癌基因組變異時，發現10例患者中有4例A>T/T>A突變富集情況，提出可能與馬兜鈴酸暴露有關。

2013年，新加坡、臺灣和美國的研究人員在有馬兜鈴酸暴露的尿路上皮癌患者的基因組數據中發現A>T/T>A特征突變譜，認為是馬兜鈴酸指紋。同時，用這個指紋重新分析已發表的88例中國肝癌患者基因組數據，發現10例具有類似指紋，支持馬兜鈴酸可能導致肝癌。

2012年，韓澤廣團隊對10例肝癌進行外顯子組分析，其中4例出現A>T/T>A特征的突變譜 

影響更大的是2017年《科學：轉化醫學》發表的一項研究。在該研究中，新加坡等地科研團隊對來自臺灣的98例肝癌樣本分析，發現78%出現特征性A>T/T>A突變，即馬兜鈴酸指紋。

但這些研究只是從基因組突變特征和統計學分析方面支持馬兜鈴酸導致肝癌的觀點，缺乏直接證據表明馬兜鈴酸導致肝癌。

“要證實馬兜鈴酸導致肝癌，需要幾個關鍵證據?！表n澤廣告訴科技日報記者，一是動物實驗表明馬兜鈴酸可以導致動物肝癌；二是肝癌患者馬兜鈴酸暴露證據，即患者組織中含有馬兜鈴酸代謝產物與DNA形成的加合物，這是最強有力的證據；三是遺傳學證據，包括關鍵致癌基因突變，尤其“馬兜鈴酸指紋”所破壞。

“我們的研究提供了這幾項證據?！表n澤廣說，除了動物實驗，研究人員發現，在隨機選擇的中國肝細胞癌患者中，25.8%患者的癌旁肝組織中檢測到馬兜鈴酸-DNA加合物。此外，克隆分析發現馬兜鈴酸引起的腺嘌呤至胸腺嘧啶的突變在惡性克隆演化過程的早期出現，說明馬兜鈴酸是引起細胞惡性轉化的關鍵。

馬兜鈴酸致中國肝癌多發？

這是否證明馬兜鈴酸確是中國肝癌多發的主要誘因？

“我們的實驗證明了馬兜鈴酸會誘發小鼠的肝癌，中國肝癌患者組織中含有馬兜鈴酸-DNA加合物以及特征性腺嘌呤至胸腺嘧啶的突變，說明肝癌患者有馬兜鈴酸暴露，肝癌發生與此有因果關系?！表n澤廣表示。

馬兜鈴酸導致肝癌基本分子遺傳學機制 

馬兜鈴酸導致肝癌基本分子遺傳學機制 圖片由作者提供

欒洋認為，這篇論文無疑將對馬兜鈴酸致癌性及其機制的理解又向前推動一步，其貢獻不在于結論的yes or no，而是給出了重要提示，即，在尚不能完全禁用含有馬兜鈴酸中藥的情況下，哪些人服用馬兜鈴類藥物更加危險。

她提出，為什么之前文獻報道的多個實驗中，動物經馬兜鈴酸給藥后沒有發現肝臟出現腫瘤呢？

欒洋分析，該論文與以往研究最重要的一個不同之處就是致癌實驗所使用的小鼠是2周齡的（小鼠尚處于哺乳期，相當于人類一、二歲嬰幼兒），而之前報道的研究都采用成年動物，致癌的靶器官是泌尿系統而非肝臟，即成年動物單獨給予馬兜鈴酸未觀察到肝臟腫瘤。

“幼年動物在生長期肝臟細胞分裂旺盛，馬兜鈴酸導致的DNA損傷和突變更容易通過細胞分裂被固定和傳遞下去，這可能是該論文能得出幼鼠誘發肝癌的原因?！睓柩笳f道，腫瘤的發生是一個極其漫長的過程，不排除幼年時期攝入的馬兜鈴酸可能為成年后患癌埋下種子，因此，該論文可提示兒童應避免使用含有馬兜鈴酸的藥物。

那么，成年后的中國人肝癌發病主要是因為馬兜鈴酸攝入引起的嗎？欒洋認為現有研究數據尚不足以給出確切答案。

“現在一些媒體將上海交大的最新實驗解讀為馬兜鈴酸是導致我國肝癌主要原因的‘實錘’證據，但應該注意到原文獻是在幼齡小鼠（相當于1-2歲嬰兒）及四氯化碳肝損傷模型上做出馬兜鈴酸致肝癌的現象，這與臨床上肝癌發生情況并不相同，并且國際上多年來發表了多篇獨立的研究，均未在成年鼠上做出馬兜鈴酸致肝癌的結果，因此目前認為馬兜鈴酸是導致我國肝癌主要原因的‘實錘已落’為時尚早，希望媒體能理性分析和傳播。” 解放軍總醫院第五醫學中心/全軍中醫藥研究所副所長王伽伯向科技日報記者強調。

嬰幼兒和肝損傷人群

應慎用含馬兜鈴酸藥物

“馬兜鈴酸致肝癌的相關研究之所以備受關注，是因為長期以來，肝癌在中國的發病率高于歐美地區，既往和目前的研究認為這主要是由于肝炎病毒，這也是指導我國肝癌風險防控公共衛生政策制定的基本依據。”王伽伯說，這是他關心的重點，“若認為中國及亞洲地區肝癌主要與中草藥使用有關，將可能使我們國家肝炎和肝癌防控政策發生很大改變。”

“對確認的風險要重點防控，但也應注意不要被未證實的風險左右了公共衛生決策。” 王伽伯說。

含馬兜鈴酸的藥材在我國已有上千年的使用歷史。傳統中醫認為，含馬兜鈴酸的中草藥具有利尿、抗感染、消炎和抗蛇毒等功效。

“人們最早注意到馬兜鈴酸是因為它對腎臟的危害?！敝袊嗅t科學院研究員葉祖光此前接受科技日報記者采訪時表示，在各國報道了馬兜鈴酸的危害并采取相應行動后，我國藥品監管機構也采取了系列措施。

自2003年以來，我國對含馬兜鈴酸藥材及中成藥采取了一系列風險控制措施，包括禁止使用馬兜鈴酸含量高的關木通、廣防己和青木香；調整藥材使用部位，將馬兜鈴科植物細辛的藥用部位由全草改為根和根莖，根和根莖幾乎不含馬兜鈴酸；明確安全警示，對含馬兜鈴屬藥材的口服中成藥品種嚴格按處方藥管理；制定《含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則》。

2017年10月30日，國家食品藥品監督管理總局就含馬兜鈴酸藥品的安全性問題作出回應，承認馬兜鈴酸具有明顯腎毒性。然而，據流行病學大樣本、大數據分析，我國肝癌患者主要由乙肝病毒感染引起，是否與馬兜鈴酸有直接關系，尚無直接有力的數據支撐。

王伽伯認為，韓澤廣團隊研究結果對安全用藥的重要提示是：嬰幼兒或有肝損傷者可能是馬兜鈴酸致肝癌潛在的高風險人群，應避免使用含馬兜鈴酸的制劑。

相關研究還在繼續

“馬兜鈴酸與肝炎的關系，尤其與乙型或丙型肝炎病毒感染的關系有待更多的研究。在臨床上，可能存在著許多肝炎患者服用含有馬兜鈴酸藥物促進肝癌發生情況?！表n澤廣說。

在預防方面，韓澤廣認為，現階段，應禁止使用有較高馬兜鈴酸含量的藥物，并在含有馬兜鈴酸藥物說明書中標明馬兜鈴酸可以致癌；兒童和肝病患者禁止服用含有馬兜鈴酸藥物。

“如果預防得當，把這部分肝癌患者有效控制，每年減少十余萬患者，無疑將對健康中國做出巨大貢獻。當然，我國必須同時推進HBV疫苗接種，防治肝炎發生，減少食物中的黃曲霉素B1污染等?！表n澤廣說。

在馬兜鈴酸相關肝癌診斷方面，韓澤廣表示，除結合肝癌相關臨床指標外，分子病理檢測如肝組織存在馬兜鈴酸-DNA加合物和腫瘤有典型的“馬兜鈴酸指紋”是確診的主要證據。目前，需要大力發展其他輔助手段包括核磁共振圖像特征分析、血液和尿液相關指標檢測，綜合分析患者是否符合馬兜鈴酸相關肝癌。

“另外，我想強調的是，研究中藥安全性不是為了否定中藥，恰恰是為了更好地傳承。不能因為部分中藥成分具有潛在致癌毒性，而以偏概全、因噎廢食，也不能對潛在的危害避而不談，我們希望用現代技術手段闡明毒性機理，進行風險評估，找到科學的使用方法?！表n澤廣最后表示。

（原標題 實錘還是過分解讀？馬兜鈴酸致肝癌風波再起?。?/p>