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馬兜鈴酸再次成為焦點(diǎn)。

先是一則“上海交大最新研究首次證明中藥中的馬兜鈴酸導(dǎo)致肝癌”的消息在社交媒體廣泛傳播，并被不少媒體強(qiáng)調(diào)為“馬兜鈴酸導(dǎo)致肝癌有了實(shí)錘。”

幾天后，上海交大公共衛(wèi)生學(xué)院研究員欒洋則撰文《“實(shí)錘”還需再扛：馬兜鈴酸致肝癌？》，文章認(rèn)為，從上海交大的最新實(shí)驗(yàn)看，對于成年后的中國人肝癌發(fā)病主要是否因馬兜鈴酸引起的，現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)尚不足以給出確切答案。

關(guān)于馬兜鈴酸的最新實(shí)驗(yàn)究竟有何重要進(jìn)展，馬兜鈴酸是中國肝癌多發(fā)的“罪魁禍?zhǔn)住眴幔坑浾呔痛瞬稍L了論文作者上海交大系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院教授韓澤廣等研究人員。

首次證實(shí)馬兜鈴酸致小鼠肝癌

簡單來說，韓澤廣團(tuán)隊(duì)發(fā)表在肝病領(lǐng)域國際權(quán)威期刊《肝臟病學(xué)》的這一最新研究證實(shí)，單獨(dú)使用馬兜鈴酸即可引起小鼠肝癌，呈現(xiàn)劑量依賴性即馬兜鈴酸劑量越大，引起肝癌的時(shí)間越短，并且腫瘤越大。

期刊網(wǎng)站截圖

當(dāng)馬兜鈴酸與肝損傷藥物四氯化碳（CCL4）聯(lián)用時(shí)，能更快以劑量依賴的方式誘發(fā)小鼠肝癌，包括肝細(xì)胞癌以及合并肝細(xì)胞和肝內(nèi)膽管癌。

綜合基因組分析顯示，馬兜鈴酸能導(dǎo)致小鼠肝內(nèi)DNA損傷并與DNA形成加合物，這可以導(dǎo)致特征性腺嘌呤至胸腺嘧啶的突變引發(fā)肝癌，并能激活致癌基因Hras的突變。

在此之前，2012年，韓澤廣團(tuán)隊(duì)在研究肝癌基因組變異時(shí)，發(fā)現(xiàn)10例患者中有4例A>T/T>A突變富集情況，提出可能與馬兜鈴酸暴露有關(guān)。

2013年，新加坡、臺灣和美國的研究人員在有馬兜鈴酸暴露的尿路上皮癌患者的基因組數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)A>T/T>A特征突變譜，認(rèn)為是馬兜鈴酸指紋。同時(shí)，用這個(gè)指紋重新分析已發(fā)表的88例中國肝癌患者基因組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)10例具有類似指紋，支持馬兜鈴酸可能導(dǎo)致肝癌。

2012年，韓澤廣團(tuán)隊(duì)對10例肝癌進(jìn)行外顯子組分析，其中4例出現(xiàn)A>T/T>A特征的突變譜 

影響更大的是2017年《科學(xué)：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》發(fā)表的一項(xiàng)研究。在該研究中，新加坡等地科研團(tuán)隊(duì)對來自臺灣的98例肝癌樣本分析，發(fā)現(xiàn)78%出現(xiàn)特征性A>T/T>A突變，即馬兜鈴酸指紋。

但這些研究只是從基因組突變特征和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方面支持馬兜鈴酸導(dǎo)致肝癌的觀點(diǎn)，缺乏直接證據(jù)表明馬兜鈴酸導(dǎo)致肝癌。

“要證實(shí)馬兜鈴酸導(dǎo)致肝癌，需要幾個(gè)關(guān)鍵證據(jù)。”韓澤廣告訴科技日報(bào)記者，一是動物實(shí)驗(yàn)表明馬兜鈴酸可以導(dǎo)致動物肝癌；二是肝癌患者馬兜鈴酸暴露證據(jù)，即患者組織中含有馬兜鈴酸代謝產(chǎn)物與DNA形成的加合物，這是最強(qiáng)有力的證據(jù)；三是遺傳學(xué)證據(jù)，包括關(guān)鍵致癌基因突變，尤其“馬兜鈴酸指紋”所破壞。

“我們的研究提供了這幾項(xiàng)證據(jù)。”韓澤廣說，除了動物實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)，在隨機(jī)選擇的中國肝細(xì)胞癌患者中，25.8%患者的癌旁肝組織中檢測到馬兜鈴酸-DNA加合物。此外，克隆分析發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸引起的腺嘌呤至胸腺嘧啶的突變在惡性克隆演化過程的早期出現(xiàn)，說明馬兜鈴酸是引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。

馬兜鈴酸致中國肝癌多發(fā)？

這是否證明馬兜鈴酸確是中國肝癌多發(fā)的主要誘因？

“我們的實(shí)驗(yàn)證明了馬兜鈴酸會誘發(fā)小鼠的肝癌，中國肝癌患者組織中含有馬兜鈴酸-DNA加合物以及特征性腺嘌呤至胸腺嘧啶的突變，說明肝癌患者有馬兜鈴酸暴露，肝癌發(fā)生與此有因果關(guān)系。”韓澤廣表示。

馬兜鈴酸導(dǎo)致肝癌基本分子遺傳學(xué)機(jī)制 

馬兜鈴酸導(dǎo)致肝癌基本分子遺傳學(xué)機(jī)制 圖片由作者提供

欒洋認(rèn)為，這篇論文無疑將對馬兜鈴酸致癌性及其機(jī)制的理解又向前推動一步，其貢獻(xiàn)不在于結(jié)論的yes or no，而是給出了重要提示，即，在尚不能完全禁用含有馬兜鈴酸中藥的情況下，哪些人服用馬兜鈴類藥物更加危險(xiǎn)。

她提出，為什么之前文獻(xiàn)報(bào)道的多個(gè)實(shí)驗(yàn)中，動物經(jīng)馬兜鈴酸給藥后沒有發(fā)現(xiàn)肝臟出現(xiàn)腫瘤呢？

欒洋分析，該論文與以往研究最重要的一個(gè)不同之處就是致癌實(shí)驗(yàn)所使用的小鼠是2周齡的（小鼠尚處于哺乳期，相當(dāng)于人類一、二歲嬰幼兒），而之前報(bào)道的研究都采用成年動物，致癌的靶器官是泌尿系統(tǒng)而非肝臟，即成年動物單獨(dú)給予馬兜鈴酸未觀察到肝臟腫瘤。

“幼年動物在生長期肝臟細(xì)胞分裂旺盛，馬兜鈴酸導(dǎo)致的DNA損傷和突變更容易通過細(xì)胞分裂被固定和傳遞下去，這可能是該論文能得出幼鼠誘發(fā)肝癌的原因。”欒洋說道，腫瘤的發(fā)生是一個(gè)極其漫長的過程，不排除幼年時(shí)期攝入的馬兜鈴酸可能為成年后患癌埋下種子，因此，該論文可提示兒童應(yīng)避免使用含有馬兜鈴酸的藥物。

那么，成年后的中國人肝癌發(fā)病主要是因?yàn)轳R兜鈴酸攝入引起的嗎？欒洋認(rèn)為現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)尚不足以給出確切答案。

“現(xiàn)在一些媒體將上海交大的最新實(shí)驗(yàn)解讀為馬兜鈴酸是導(dǎo)致我國肝癌主要原因的‘實(shí)錘’證據(jù)，但應(yīng)該注意到原文獻(xiàn)是在幼齡小鼠（相當(dāng)于1-2歲嬰兒）及四氯化碳肝損傷模型上做出馬兜鈴酸致肝癌的現(xiàn)象，這與臨床上肝癌發(fā)生情況并不相同，并且國際上多年來發(fā)表了多篇獨(dú)立的研究，均未在成年鼠上做出馬兜鈴酸致肝癌的結(jié)果，因此目前認(rèn)為馬兜鈴酸是導(dǎo)致我國肝癌主要原因的‘實(shí)錘已落’為時(shí)尚早，希望媒體能理性分析和傳播。” 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心/全軍中醫(yī)藥研究所副所長王伽伯向科技日報(bào)記者強(qiáng)調(diào)。

嬰幼兒和肝損傷人群

應(yīng)慎用含馬兜鈴酸藥物

“馬兜鈴酸致肝癌的相關(guān)研究之所以備受關(guān)注，是因?yàn)殚L期以來，肝癌在中國的發(fā)病率高于歐美地區(qū)，既往和目前的研究認(rèn)為這主要是由于肝炎病毒，這也是指導(dǎo)我國肝癌風(fēng)險(xiǎn)防控公共衛(wèi)生政策制定的基本依據(jù)。”王伽伯說，這是他關(guān)心的重點(diǎn)，“若認(rèn)為中國及亞洲地區(qū)肝癌主要與中草藥使用有關(guān)，將可能使我們國家肝炎和肝癌防控政策發(fā)生很大改變。”

“對確認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)要重點(diǎn)防控，但也應(yīng)注意不要被未證實(shí)的風(fēng)險(xiǎn)左右了公共衛(wèi)生決策。” 王伽伯說。

含馬兜鈴酸的藥材在我國已有上千年的使用歷史。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為，含馬兜鈴酸的中草藥具有利尿、抗感染、消炎和抗蛇毒等功效。

“人們最早注意到馬兜鈴酸是因?yàn)樗鼘δI臟的危害。”中國中醫(yī)科學(xué)院研究員葉祖光此前接受科技日報(bào)記者采訪時(shí)表示，在各國報(bào)道了馬兜鈴酸的危害并采取相應(yīng)行動后，我國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)也采取了系列措施。

自2003年以來，我國對含馬兜鈴酸藥材及中成藥采取了一系列風(fēng)險(xiǎn)控制措施，包括禁止使用馬兜鈴酸含量高的關(guān)木通、廣防己和青木香；調(diào)整藥材使用部位，將馬兜鈴科植物細(xì)辛的藥用部位由全草改為根和根莖，根和根莖幾乎不含馬兜鈴酸；明確安全警示，對含馬兜鈴屬藥材的口服中成藥品種嚴(yán)格按處方藥管理；制定《含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則》。

2017年10月30日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局就含馬兜鈴酸藥品的安全性問題作出回應(yīng)，承認(rèn)馬兜鈴酸具有明顯腎毒性。然而，據(jù)流行病學(xué)大樣本、大數(shù)據(jù)分析，我國肝癌患者主要由乙肝病毒感染引起，是否與馬兜鈴酸有直接關(guān)系，尚無直接有力的數(shù)據(jù)支撐。

王伽伯認(rèn)為，韓澤廣團(tuán)隊(duì)研究結(jié)果對安全用藥的重要提示是：嬰幼兒或有肝損傷者可能是馬兜鈴酸致肝癌潛在的高風(fēng)險(xiǎn)人群，應(yīng)避免使用含馬兜鈴酸的制劑。

相關(guān)研究還在繼續(xù)

“馬兜鈴酸與肝炎的關(guān)系，尤其與乙型或丙型肝炎病毒感染的關(guān)系有待更多的研究。在臨床上，可能存在著許多肝炎患者服用含有馬兜鈴酸藥物促進(jìn)肝癌發(fā)生情況。”韓澤廣說。

在預(yù)防方面，韓澤廣認(rèn)為，現(xiàn)階段，應(yīng)禁止使用有較高馬兜鈴酸含量的藥物，并在含有馬兜鈴酸藥物說明書中標(biāo)明馬兜鈴酸可以致癌；兒童和肝病患者禁止服用含有馬兜鈴酸藥物。

“如果預(yù)防得當(dāng)，把這部分肝癌患者有效控制，每年減少十余萬患者，無疑將對健康中國做出巨大貢獻(xiàn)。當(dāng)然，我國必須同時(shí)推進(jìn)HBV疫苗接種，防治肝炎發(fā)生，減少食物中的黃曲霉素B1污染等。”韓澤廣說。

在馬兜鈴酸相關(guān)肝癌診斷方面，韓澤廣表示，除結(jié)合肝癌相關(guān)臨床指標(biāo)外，分子病理檢測如肝組織存在馬兜鈴酸-DNA加合物和腫瘤有典型的“馬兜鈴酸指紋”是確診的主要證據(jù)。目前，需要大力發(fā)展其他輔助手段包括核磁共振圖像特征分析、血液和尿液相關(guān)指標(biāo)檢測，綜合分析患者是否符合馬兜鈴酸相關(guān)肝癌。

“另外，我想強(qiáng)調(diào)的是，研究中藥安全性不是為了否定中藥，恰恰是為了更好地傳承。不能因?yàn)椴糠种兴幊煞志哂袧撛谥掳┒拘裕云湃⒁蛞瓘U食，也不能對潛在的危害避而不談，我們希望用現(xiàn)代技術(shù)手段闡明毒性機(jī)理，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，找到科學(xué)的使用方法。”韓澤廣最后表示。

（原標(biāo)題 實(shí)錘還是過分解讀？馬兜鈴酸致肝癌風(fēng)波再起！）