馬兜鈴酸被世界衛(wèi)生組織（WHO）國際癌癥研究機構列入I類致癌物質，“馬兜鈴酸致肝癌”也一度引發(fā)公眾廣泛關注，但長期以來仍是個爭議問題，尚無定論。

7月20日，肝病領域國際權威期刊《肝臟病學》（Hepatology）在線發(fā)表了上海交通大學系統(tǒng)生物醫(yī)學研究院韓澤廣團隊最新研究成果The Mutational Features of Aristolochic Acid–Induced Mouse and Human Liver Cancers。韓澤廣團隊在此前研究的基礎上，進一步深層揭示了馬兜鈴酸暴露可以導致肝癌的發(fā)生，是人類肝癌的主要危險因素之一。

早在2012年，韓澤廣團隊曾對國內肝癌樣本進行全外顯子組測序，首次發(fā)現(xiàn)肝癌存在特征性DNA堿基A>T顛換，提出植物藥中馬兜鈴酸可能導致肝癌的觀點。隨后，新加坡科研團隊在更多的亞洲肝癌樣本，尤其臺灣的肝癌樣本中也發(fā)現(xiàn)這種特征性DNA堿基A>T顛換，強烈支持中藥中馬兜鈴酸可能導致肝癌。

不過，上述這些研究只是從基因組突變指紋和統(tǒng)計學分析方面支持馬兜鈴酸導致肝癌的觀點，但缺乏直接的證據(jù)表明馬兜鈴酸導致肝癌。

為證明馬兜鈴酸能夠導致肝癌，韓澤廣團隊從2015年開始研究馬兜鈴酸是否能導致小鼠肝癌。研究發(fā)現(xiàn)，單獨使用馬兜鈴酸即可引起小鼠肝癌，呈現(xiàn)劑量依賴性即馬兜鈴酸劑量越大，引起肝癌的時間越短，并且腫瘤越大。如果與肝損傷藥物四氯化碳（CCL4）合用，則更快引起肝癌發(fā)生。

研究團隊對馬兜鈴酸致癌機制研究發(fā)現(xiàn)，馬兜鈴酸能導致小鼠肝內DNA損傷并與DNA形成加合物；基因組和外顯子組分析發(fā)現(xiàn)，馬兜鈴酸引起小鼠肝癌中典型的DNA堿基A>T顛換，導致癌基因Hras（Q61L，CAA>CTA）的激活突變，說明Ras信號通路對馬兜鈴酸誘導小鼠肝癌發(fā)生至關重要；克隆分析發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸引起的A>T突變在惡性克隆演化過程的早期出現(xiàn)，說明馬兜鈴酸是引起細胞惡性轉化的關鍵。

研究團隊還進一步分析了人肝癌與馬兜鈴酸暴露的關系。通過分析公共數(shù)據(jù)庫或已發(fā)表的不同癌癥類型的基因組測序數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在不同腫瘤類型中，肝癌受馬兜鈴酸影響最大，尤其是中國人的肝癌患者。

在隨機檢測的62例患者樣本中，16例（26%）存在馬兜鈴酸與DNA形成的加合物，明確肝癌患者有馬兜鈴酸暴露。值得注意的是，與馬兜鈴酸引起的小鼠肝癌不同，馬兜鈴酸暴露在人類肝癌可以引起多個基因突變，尤其特異性地引起TP53和JAK1一些位點突變。

馬兜鈴酸是一種有機酸類化合物，廣泛存在于馬兜鈴屬及細辛屬等馬兜鈴科植物中。

傳統(tǒng)中醫(yī)理論認為，馬兜鈴屬的中草藥具有利尿、抗感染、消炎和抗蛇毒等功效。包含馬兜鈴酸的中藥材有廣防己、青木香、天仙藤、馬兜鈴、尋骨風、朱砂蓮、細辛和關木通等。含馬兜鈴酸的中草藥和中成藥曾用于治療風濕、痛風、傷口化膿等多種病癥，并廣泛應用在減肥和減輕女性經期癥狀上。

然而，現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸會損害腎臟，甚至將其毒性直指“致癌”。據(jù)新華網(wǎng)2017年報道，中藥中的馬兜鈴酸曾多次引起巨大爭論，上世紀90年代，比利時科學家發(fā)現(xiàn)，含有馬兜鈴酸的草藥減肥藥導致女性腎損害，被稱為“中草藥腎病”； 2003年發(fā)生的 “龍膽瀉肝丸事件”則直指中藥中的關木通成分含馬兜鈴酸導致腎病。

而馬兜鈴酸與癌癥尤其是肝癌發(fā)生的關系也從未停止爭議。新華社在2017年的另一篇報道中指出，二十世紀九十年代，研究者發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸能夠引起馬兜鈴酸腎病，繼而可能引起尿路上皮癌。2002年，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構將馬兜鈴酸列為一種潛在的致癌物質，2012年將其列入I類致癌物質。

韓澤廣課題組此次也提到，近年來，馬兜鈴酸與肝癌的關系則引起更大爭議，尤其中國肝癌發(fā)病率很高，是否與服用含有馬兜鈴酸的中藥有關沒有定論。

國家食品藥品監(jiān)督管理總局曾在2017年10月底專門作出回應，馬兜鈴酸與肝癌的直接相關性尚無直接有力數(shù)據(jù)支撐，但馬兜鈴酸具有明顯腎毒性，可造成腎小管功能受損，甚至存在引發(fā)腎癌的風險。鑒于此，我國自2003年以來采取一系列風險控制措施，馬兜鈴酸腎損害病例數(shù)量已大幅下降，未收到直接引發(fā)腎癌報告。

但食藥監(jiān)總局同時提醒患者，藥品要嚴格按照醫(yī)生處方和醫(yī)囑使用，注意含馬兜鈴屬藥品的腎毒性、致癌性風險。任何藥品都不能大劑量、長時間服用。