對潛在有害刺激產(chǎn)生受控、協(xié)調(diào)且限時的回避反應，是生存所必需的基本能力。這一過程由傷害感受系統(tǒng)調(diào)控，通過初級傷害感受神經(jīng)元探測并編碼損傷性刺激。在炎癥或神經(jīng)損傷等病理狀態(tài)下，初級傳入神經(jīng)元過度興奮，導致背角神經(jīng)網(wǎng)絡活動增強，投射神經(jīng)元激活增加從而增強中樞傷害感受輸出，引發(fā)疼痛感知增強。

基于此，2025年6月20日，以色列希伯來大學神經(jīng)生物學系Alexander M. Binshtok研究團隊在Science Advances雜志發(fā)表了“Opposite regulation of medullary pain–related projection neuron excitability in acute and chronic pain”揭示了急性與慢性疼痛中介導疼痛的相關(guān)投射神經(jīng)元興奮性的相反調(diào)節(jié)。

作者發(fā)現(xiàn)，在急性炎癥性疼痛高峰期將傷害性信息傳遞至臂旁核的延髓淺層背角投射神經(jīng)元會降低其內(nèi)在興奮性，從而減少動作電位的發(fā)放。當疼痛消退后，這些神經(jīng)元的興奮性恢復到基線水平。通過電生理學和計算建模方法，發(fā)現(xiàn)在急性疼痛條件下，鉀離子A型電流（IA）的增加是導致延髓背角投射神經(jīng)元興奮性下降的原因。而在慢性疼痛條件下，并未觀察到變化，此時延髓背角的投射神經(jīng)元表現(xiàn)出增強的內(nèi)在興奮性和放電活動。作者的研究結(jié)果揭示了在急性與慢性疼痛狀態(tài)下，延髓背角投射神經(jīng)元興奮性的差異性調(diào)節(jié)機制，提示存在一種調(diào)控機制：在急性疼痛條件下，該機制可調(diào)節(jié)脊髓背角的輸出；而如果這一機制缺失，則可能導致疼痛的慢性化。

 圖一 靶向延髓背角投射神經(jīng)元 

作者研究了在急性與病理性慢性疼痛條件下，延髓背角投射神經(jīng)元的內(nèi)在興奮性特性是否發(fā)生變化以及如何變化。通過向小鼠的外側(cè)臂旁核注射病毒來標記延髓背角投射神經(jīng)元并對位于延髓背角淺層的標記投射神經(jīng)元進行了靶向膜片鉗記錄。這些神經(jīng)元中的大多數(shù)表現(xiàn)出延遲放電的特征。投射至臂旁核的背角神經(jīng)元普遍被認為負責傳遞傷害性感覺信息。為了驗證三叉神經(jīng)-臂旁核通路中的延髓背角淺層神經(jīng)元是否也處理傷害性信息，檢測了它們對光遺傳激活表達TRPV1的傷害性傳入纖維的反應。這些小鼠在接受施加于剃毛頭皮的增強強度藍光刺激后，表現(xiàn)出傷害性行為反應。接下來，作者在 TRPV1Cre 小鼠的三叉神經(jīng)節(jié)中注射 AAV1-EF1a-FLEX-hChR2-EYFP，并在其臂旁核中注射 AAVretrograde-CaMKII-tdTomato。在這些小鼠的延髓背角腦片中激活 TRPV1 表達的傳入纖維后，幾乎所有被識別的延髓背角投射神經(jīng)元都出現(xiàn)了興奮性突觸反應。在大約 80% 的延髓背角投射神經(jīng)元中，興奮性反應之后緊接著是抑制性反應，而在 16% 的投射神經(jīng)元中，傷害性初級傳入纖維的激活只引發(fā)了興奮性反應。這些數(shù)據(jù)表明，延髓背角的投射神經(jīng)元參與了傷害性信息的處理。

 圖二 紫外線角膜炎導致急性持續(xù)性疼痛和痛覺過敏

作者隨后研究了在急性與慢性疼痛條件下延髓背角投射神經(jīng)元（PNs）的興奮性特性如何變化。采用紫外線（UV）引起的角膜光損傷模型來誘導急性疼痛。在紫外線照射后，動物表現(xiàn)出持續(xù)性疼痛的表現(xiàn)（眼睛閉合比例下降），這種現(xiàn)象大約在照射后32小時開始出現(xiàn)，在第2天達到高峰，并在第4天逐漸消退。此外，紫外線照射還引發(fā)了痛覺過敏，表現(xiàn)為辣椒素刺激后擦拭眼睛的次數(shù)增加，這一反應也在第2天達到峰值，并在第4天恢復。在紫外線照射后第2天對眼部施用辣椒素，也導致三叉神經(jīng)節(jié)中表達c-Fos的神經(jīng)元數(shù)量增加，這表明紫外線引起的角膜損傷增強了初級感覺神經(jīng)元的激活。接下來，作者研究了紫外線角膜炎如何影響延髓背角淺層投射神經(jīng)元的活動。在紫外線誘導角膜炎后第2天，檢測了表達c-Fos的延髓背角投射神經(jīng)元數(shù)量的變化。結(jié)果表明，在未施加傷害性刺激的情況下，急性疼痛狀態(tài)下被激活的延髓背角投射神經(jīng)元數(shù)量顯著高于對照組。當在炎癥眼角膜上施用辣椒素時，也觀察到延髓背角投射神經(jīng)元激活數(shù)量的增加。這些結(jié)果表明，在急性疼痛條件下，更多的延髓背角投射神經(jīng)元被激活，提示該區(qū)域的輸出信號有所增強。

 圖三 延髓背角投射神經(jīng)元在急性疼痛期間降低其興奮性 

接下來，作者分析了在急性疼痛條件下延髓背角投射神經(jīng)元的興奮性特性。在紫外線照射后第2天（此時急性疼痛和痛覺過敏達到高峰），單個延髓背角投射神經(jīng)元表現(xiàn)出內(nèi)在興奮性的降低。這些神經(jīng)元的動作電位發(fā)放減少，發(fā)放增益下降（即對輸入變化的敏感性降低，通過頻率-電流曲線的斜率來衡量）并且瞬時發(fā)放頻率也有所降低。在急性疼痛條件下，延髓背角投射神經(jīng)元的動作電位發(fā)放規(guī)律性變差，表現(xiàn)為尖峰發(fā)放規(guī)律性指數(shù)升高，但動作電位間隔的變異系數(shù)或適應比值未發(fā)生顯著變化。此外，在急性疼痛條件下，延髓背角投射神經(jīng)元產(chǎn)生第一個動作電位的潛伏期明顯延長。這一潛伏期的增加伴隨著輸入阻抗的下降，以及動作電位半寬時間的輕微增加。然而，其他興奮性相關(guān)參數(shù)，如動作電位幅度、閾值、超極化后電位、最大上升速率、靜息膜電位或膜電容等，并未觀察到顯著變化。綜上所述，在急性疼痛條件下，單個延髓背角投射神經(jīng)元的內(nèi)在興奮性會下降。

 圖四 延髓背角投射神經(jīng)元在慢性神經(jīng)病理性疼痛條件下增強其興奮性 

接下來，作者研究了在慢性疼痛模型中延髓背角投射神經(jīng)元的內(nèi)在興奮性變化。該模型是在對三叉神經(jīng)眶下支遠端進行慢性壓迫后2至4周建立的（慢性壓迫損傷模型，CCI-dION）。在這個時間點上，小鼠表現(xiàn)出明顯的持續(xù)性疼痛，以及機械性異常痛覺（觸誘發(fā)痛）。與急性疼痛狀態(tài)不同，在CCI-dION小鼠中，延髓背角投射神經(jīng)元的動作電位發(fā)放頻率和增益顯著增加。這些神經(jīng)元還表現(xiàn)出瞬時發(fā)放頻率升高，并且放電更為規(guī)律，表現(xiàn)為尖峰發(fā)放規(guī)律性指數(shù)下降而動作電位間隔的變異性和適應比值沒有明顯變化。此外，這些神經(jīng)元產(chǎn)生第一個動作電位的潛伏期縮短，膜輸入阻抗增加，動作電位半寬時間減少。其他興奮性相關(guān)參數(shù)未見顯著變化。慢性疼痛條件下延髓背角投射神經(jīng)元的興奮性變化，雖然涉及與急性疼痛相同的參數(shù)，但方向相反。作者的結(jié)果表明，在慢性疼痛條件下，延髓背角投射神經(jīng)元并未表現(xiàn)出在急性疼痛中觀察到的興奮性降低。然而，在急性疼痛條件下，在組織損傷后第2天（即疼痛高峰期）檢測了神經(jīng)元的興奮性特性；而在慢性疼痛條件下，在疼痛敏感性達到平臺期（損傷后2至4周）進行測量。為了比較在對應于急性疼痛模型的時間點上，慢性疼痛狀態(tài)下延髓背角投射神經(jīng)元興奮性的變化，在CCI-dION手術(shù)后第2天也進行了檢測。此時，CCI-dION小鼠已經(jīng)出現(xiàn)機械性異常痛覺，但尚未表現(xiàn)出自發(fā)性疼痛。不過，這種異常痛覺與假手術(shù)組相似，提示在第2天的反應可能部分來源于手術(shù)造成的組織損傷。與急性疼痛不同的是，在CCI-dION后第2天，延髓背角投射神經(jīng)元并未表現(xiàn)出興奮性的下降，其興奮性參數(shù)與假手術(shù)組相似。這些結(jié)果表明，無論是在慢性疼痛的早期還是晚期階段，延髓背角投射神經(jīng)元都沒有出現(xiàn)興奮性降低的現(xiàn)象。作者的研究顯示，延髓背角投射神經(jīng)元的內(nèi)在興奮性在急性與慢性疼痛條件下受到相反的調(diào)控，這表明在不同的疼痛狀態(tài)下，這些神經(jīng)元的興奮性特征存在差異化的調(diào)節(jié)機制。

總結(jié)

作者的研究揭示了一種調(diào)控機制：在急性疼痛條件下，延髓背角投射神經(jīng)元通過IA介導的方式降低了其內(nèi)在興奮性，從而減少了動作電位的發(fā)放。這一過程僅發(fā)生在急性疼痛狀態(tài)下，可能會降低延髓背角投射神經(jīng)元對其輸入信號的反應性，從而抑制上游可塑性變化的發(fā)生。這種由IA介導的對延髓背角投射神經(jīng)元興奮性的調(diào)節(jié)機制如果缺失，可能是導致從急性疼痛向病理性慢性疼痛轉(zhuǎn)變的機制之一。

文章來源：10.1126/sciadv.adr3467

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