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長期以來，人類大腦復雜的淋巴系統一直難以捉摸。這個遍布全腦的類血管通路網絡，負責腦脊液與腦間質液的交換，從而支持營養物質的輸送和廢物的清除，特別是與阿爾茨海默病和帕金森病等神經退行性疾病密切相關的蛋白質聚集體的清除。然而，由于現有技術侵入性強、高度定制化且時間分辨率低，對人腦淋巴系統功能的連續測量一直充滿挑戰。《Nature Biomedical Engineering》2025年5月27日發表的一項研究為我們展示了這一關鍵腦功能的檢測新途徑：一種非侵入性可穿戴設備，能夠連續測量人腦實質電阻，并以此精準追蹤淋巴功能。

1 大腦如何“清理垃圾”：

腦淋巴系統（glymphatic system）

腦淋巴系統是一個遍布全腦的血管周通路網絡，腦部周圍的腦脊液（CSF）通過該網絡與腦間質液進行交換，從而支持營養物質的分布和廢物的清除（如圖1a,b所示）。在動物模型中，腦淋巴系統能夠清除淀粉樣蛋白 β、tau和 α-突觸核蛋白：

β-淀粉樣蛋白（Aβ）：與阿爾茨海默病密切相關

tau蛋白：異常聚集后可形成神經纖維纏結

α-突觸核蛋白（α-synuclein）：與帕金森病等運動障礙疾病有關

此外，腦淋巴系統還被推測參與神經遞質（如乙酰膽堿、血清素、去甲腎上腺素）以及調節腦-體穩態的神經激素的體積傳輸（注：體積傳輸指的是神經信號分子如神經遞質或激素，在腦組織液體環境中通過擴散或流動傳播，而不是通過突觸直接傳遞的過程）。

 圖1：淋巴功能與腦實質電阻的動態關聯。 

圖1a：淋巴液循環示意圖 淋巴功能涉及腦脊液沿著穿透動脈周圍的血管周間隙流入，并與腦間質液交換。這種流動受動脈搏動、血管舒縮振蕩和同步神經活動的驅動。

圖1b：調節淋巴功能的生理因素 來自嚙齒動物生理學研究的數據表明，淋巴功能在心率降低、血管舒縮搏動增加、EEG Beta波功率降低和EEG Delta波功率增加的條件下會增強。

圖1c 和 1d：清醒與睡眠狀態下的間質空間與電流路徑 在清醒狀態下（圖1c），間質空間狹窄且扭曲，形成高阻抗路徑，抑制淋巴流動。此時，低頻電流主要通過間質液的電阻路徑傳播，而高頻電流則能穿透細胞膜，通過總組織體積傳播。在睡眠狀態下（圖1d），液體從細胞內轉移到間質空間，使間質通路增寬，從而增強淋巴功能約60%。這種間質通路的拓寬降低了低頻電流的阻抗，從而降低了測量到的介電色散。

圖1e：阻抗-頻率圖 該圖顯示了清醒和睡眠狀態之間介電色散的變化。腦實質電阻的變化與介電色散的相對變化成反比。

圖1f：對比增強型MRI 靜脈注射釓基造影劑（GBCA）后的CE-MRI顯示，造影劑首先進入腦脊液，然后進入腦間質（綠色），而血管區域在注射后立即增強（紅色）。MRI體素中的GBCA信號包含血液、腦脊液和腦間質液中的造影劑。

2 實時監測腦實質電阻的可穿戴設備

雖然腦淋巴系統被認為是清除大腦有害代謝物、維持腦健康的關鍵機制，但人類對其在體內的運行機制仍了解有限。目前對腦淋巴功能的評估主要依賴增強MRI，既成本高、操作復雜，又僅限于少數具備高端設備的研究中心，缺乏一種標準化、可重復、便捷的檢測手段。這也使得基于腦淋巴功能進行疾病干預與早期診斷的構想，尚停留在理論階段。為此，研究團隊開發了一種可穿戴多模態設備，基于電阻抗譜（EIS）技術，通過頭皮電極陣列，實現對腦實質電阻動態變化的連續監測。

電阻抗譜（EIS）是一種成熟的生物電技術，已廣泛應用于體脂評估、腫瘤變化監測、水腫檢測等醫學場景。其核心原理是在組織中注入交流電流，不同頻率的電流在組織內的傳播路徑不同，從而反映細胞外與細胞內液體分布的差異：低頻電流主要繞過細胞膜，僅流經細胞外間隙；而高頻電流則能“穿透”細胞膜，進入細胞內部。這種隨頻率變化而發生的電響應現象被稱為 β-介電彌散，其模式可揭示組織內水分布的動態變化。

研究團隊提出，EIS 的這一本質特性可被用來“聽見”腦內液體的細微變動，尤其是在睡眠期間腦淋巴系統活躍運作導致的液體轉移。由于顱內體積總量恒定，頻率響應的細微變化可被視為腦組織細胞外空間（即腦間質液）體積變化的間接指標，而這正是評估腦淋巴活性的關鍵窗口。

為實現這一想法，研究人員開發了一款可穿戴腦阻抗監測設備，能夠在 1kHz 到 256kHz 之間進行高分辨率、多頻段的連續測量，誤差率控制在約 3%。該設備采用非傳統的四電極配置，并配備低阻抗、非極化電極以減少運動偽影；同時引入屏蔽電纜、抑制雜散電容干擾，并通過信號處理算法精確區分真實生物信號與噪聲。

這一技術平臺不僅在穩定性和靈敏度上取得突破，更將腦淋巴功能的連續測量從影像學中心帶到了可穿戴設備層面，為理解睡眠、大腦清除與神經退行性疾病之間的關聯打開了全新通道。

圖2：研究設備的技術原理圖及其輸出信號。

圖2a：設備細節與傳感器布局 此圖展示了設備內部的傳感器組件，包括Ag/AgCl燒結盤電極、慣性測量單元（IMU）和光電容積描記圖（PPG）傳感器。設備采用非傳統四電極阻抗配置和低阻抗、非極化電極，以確保高保真測量并減少運動偽影和噪聲。

圖2b：EEG數據示例 該圖顯示了來自參與者佩戴設備時記錄的腦電圖（EEG）數據，包括睡眠分期圖和周期圖，展示了睡眠階段的分布。

圖2c：EIS阻抗與電抗頻率圖 該圖揭示了睡眠期間介電色散的顯著變化，證實了設備在測量腦實質電阻方面的能力。

圖2d：IPG呼吸和心率成分 阻抗體積描記圖（IPG）數據展示了呼吸和心臟活動引起的阻抗變化。

圖2e：BCG數據 耳內慣性測量單元（IMU）能夠檢測到彈道心動圖中的心臟射血，其J峰標志著主動脈瓣的開啟。

圖2f：PPG數據 光電容積描記圖（PPG）測量了耳部的脈搏傳導時間（PTT），提供了心血管功能的額外信息。

3 臨床研究揭秘腦電活動與腦淋巴功能的關聯

為了驗證該設備的性能，研究團隊開展了兩項臨床研究：基準研究（Benchmarking Study）和復制研究（Replication Study）。這兩項研究均采用交叉試驗設計，參與者分別經歷一晚自然睡眠和一晚清醒狀態。

 圖3：研究設計與參與者流程 

圖3a：基準研究方案。基準研究在佛羅里達大學精準健康研究中心進行，旨在明確腦實質電阻 (Rp) 與腦淋巴功能之間的關系。研究包括夜間設備記錄、金標準多導睡眠圖（PSG）以及靜脈注射GBCA后的早晨CE-MRI，用于評估淋巴功能。在早晨，經歷一夜睡眠剝奪的參與者有1.5小時的睡眠機會，而正常睡眠的參與者則保持清醒。

圖3b：復制研究方案。復制研究在華盛頓大學進行，主要目的是確認睡眠狀態對設備測量Rp的影響，并次要確認Rp與睡眠階段、心率和EEG光譜帶功率之間的關聯。

圖3c：CONSORT研究流程圖 詳細展示了基準研究和復制研究的參與者招募、數據質量控制（QC）和最終納入分析的數據集情況。

這項臨床研究的主要結論是：

1、腦實質電阻 (Rp) 的變化與睡眠/覺醒狀態密切相關： 在睡眠期間，Rp 會顯著降低并單調下降；而在清醒期間，Rp 則保持恒定或有所增加。

2、Rp 與淋巴功能相關： 較低的夜間 Rp 與更強的淋巴功能（通過對比增強型 MRI 測量的更高對比增強）顯著相關。

3、睡眠生理參數對淋巴功能的影響： 研究證實，較低的心率和較低的 Rp 預測了更大的對比增強。此外，EEG Beta 波功率的降低也預測了更大的腦實質增強，而較高的 EEG Delta 波功率和較低的 Rp 則預測了腦實質增強的減少（即更大的對比清除）。

這些發現共同表明，該無線設備測量的腦實質電阻能夠有效追蹤人類的淋巴功能，并且淋巴功能的變化與睡眠階段、腦電圖活動和心率等生理參數緊密關聯。

 圖4：睡眠與覺醒狀態下腦實質電阻的變化 

圖4a：基準研究的EEG睡眠圖和Rp變化 頂部顯示了基準研究中夜間睡眠期間的平均EEG睡眠圖。底部顯示了該時期內腦實質電阻（Rp）的變化，清醒狀態下Rp保持恒定（紅色），而睡眠狀態下Rp逐漸下降（綠色）。

圖4b：復制研究的EEG睡眠圖和Rp變化 與基準研究觀察到類似的趨勢。

圖4c：基準研究中夜間與早晨的EEG和Rp變化 左側顯示了夜間和早晨期間的平均EEG睡眠圖。右側顯示了早晨清醒期間Rp逐漸增加（虛線紅色），而睡眠期間Rp逐漸下降（虛線綠色）。

4 研究的意義、局限性

自2012年腦淋巴系統被發現以來，它迅速成為探索睡眠與認知功能、以及阿爾茨海默病等神經退行性疾病之間關系的研究熱點。動物實驗證實，腦淋巴功能受年齡增長、睡眠障礙、腦血管損傷和腦外傷等因素影響，功能受損會加速淀粉樣蛋白和tau蛋白的沉積。臨床研究也發現，其功能障礙與多種神經疾病存在遺傳和組織學上的關聯。然而，缺乏可用于人體的實時動態監測手段，長期制約了其在疾病機制研究中的進展。

本研究首次實現了人類腦淋巴功能的連續、非侵入式動態監測，并通過便攜設備支持在家庭環境中長時間追蹤，為腦健康管理提供了全新工具。該技術有望用于阿爾茨海默病等神經退行性疾病的早期篩查、療效評估和疾病進展監測，助力精準干預。同時，這項成果也為建立“腦健康新生命體征”奠定了基礎，推動神經科學與數字健康的深度融合。

當然，本研究也存在一定局限性。雖然腦脊液內注射的造影劑（GBCAs）增強MRI能提供更高信噪比和精細的腦淋巴圖像，但出于臨床安全性和規范考慮，本研究采用了靜脈注射方式，導致時間分辨率較低但空間分辨率較高。相比之下，本文所開發的電阻抗設備雖空間分辨率較低，卻實現了對腦實質阻抗的高時間分辨動態監測，成功捕捉了睡眠-覺醒狀態下的淋巴功能變化，并揭示了相關神經生理驅動機制。

方法學上的不足包括：未直接測量或控制驅動腦淋巴運輸的動力因素，如血管舒縮振蕩、呼吸和心臟搏動量。此外，兩項臨床研究設計存在差異：基準研究中結合了增強MRI和金標準多導睡眠監測（PSG），而復制研究僅使用設備自帶的腦電信號，且兩者的受試者地域和年齡略有不同。盡管如此，經調整后兩組數據在腦電和心率指標上仍表現出良好一致性，驗證了設備測量的穩定性和可靠性。

END

撰文 | 張玉冰

編輯 | 王可豪

審核 | 醫工學人理事會