2025年5月27日，米格爾·埃爾南德斯大學與西班牙國際研究委員會聯合研究機構神經科學研究所Santiago Canals在Neuropsychopharmacology發表：NAc-DBS selectively enhances memory updating without effect on retrieval，揭示了NAc-DBS選擇性增強記憶更新，而不影響記憶提取。

深部腦刺激（DBS）已成為一種廣泛使用的治療選擇，當藥物治療對精神疾病患者無效或難治時尤為適用。伏隔核（NAc）因其在強迫癥、重度抑郁癥和神經性厭食癥中表現出的安全性和治療效果，成為DBS干預中常用的靶點。然而，由于對其作用機制的理解有限，限制了其更廣泛的臨床應用。本研究旨在明確NAc-DBS所調節的特定行為維度、其對不同類型記憶的影響，并闡明其背后的腦網絡作用機制。作者為大鼠設計了一種新的空間導航任務并結合高維行為分析與功能性磁共振成像（fMRI），系統解析NAc-DBS在認知、行為和神經生物學層面的影響。在雄性大鼠中進行的主動NAc-DBS實驗表明，該刺激可選擇性增強長期記憶的編碼，但不影響記憶提取或工作記憶。作者還發現NAc-DBS具有獎賞效應，且未對運動行為或應激相關行為產生可檢測的影響。結果表明，NAc-DBS通過在中皮質邊緣系統中引發功能重組，可能模擬了一種多巴胺介導的新奇信號，從而增強記憶更新能力。這項研究為NAc-DBS的治療性應用提供了機制基礎，尤其是在改善精神疾病患者的認知靈活性方面具有潛在價值。

 圖一 空間導航任務 

在一個大且明亮的圓形場地（直徑180厘米）中，訓練大鼠尋找一個虛擬平臺，成功找到后會降低燈光亮度并打開逃生門。該圓形迷宮設有4個出入門，整個實驗過程自動化，并通過實時視頻追蹤系統進行引導。這個虛擬平臺是一個直徑為12厘米的圓形區域，隨機設置在迷宮中16個預設位置中的一個。該設計的一個特點是能夠區分記憶形成與記憶提取。動物在此任務中接受長達15次的訓練，這些訓練被明確地分為連續的3次一組，共組成多個階段，稱為S1–S3。在經過適應和訓練階段之后，一次實驗日包括4次試驗（T1–T4），每次最長持續10分鐘，虛擬平臺在當天保持在同一位置。第二天則更換平臺位置，并在后續各組訓練中輪流出現在這16個位置中。因此，在T1階段，動物可能會記住前一天平臺的位置；而在T1到T4的過程中，它們會編碼新的平臺位置，從而形成新的記憶。這種新記憶可以在第二天的T1中體現出來。為了準確監測動物的搜索行為，在每次T1的前90秒內，虛擬平臺處于關閉狀態。通過將每組3次訓練連續安排，可以在S2階段施加深部腦刺激（DBS），以研究其對S1階段所形成記憶的提取影響、對S2期間短期記憶的影響以及對S3階段T1中測量的長期記憶形成的影響。初始訓練完成后，動物找到興趣區域所需的時間在每天的四次試驗中逐步縮短。這一結果表明動物已掌握任務規則，并可用于量化任務中的短期記憶表現。動物在下一日（S2）向前一天（S1）所經歷的興趣區域位置進行導航的行為，用于評估長期記憶。在多個訓練日的T1中搜索時間較長的原因是動物正在回憶前一天平臺的位置。

 圖二 伏隔核深部腦刺激對記憶表現的影響 

此前的實驗已確認在本實驗設置中可以檢測到短期記憶（STM）和長期記憶（LTM）的形成。接下來，作者在同一個實驗動物上連續進行了4組各包含3個關聯訓練階段的實驗以提高統計比較的效力，并研究伏隔核深部腦刺激（NAc-DBS）對記憶形成的影響。在每組實驗的S2階段，四次試驗全程施加DBS，且每個動物在DBS開啟與關閉條件下進行交叉平衡測試。NAc-DBS所引發的STM和LTM變化被認為是相對于STM和LTM本身存在的“二級效應”（而原始的記憶存在為“一級效應”）。在本研究中用于評估NAc-DBS對STM和LTM影響的指標，僅限于那些在原始20個行為指標中已顯示出顯著一級效應的子集。在短期記憶形成方面，分析了在DBS開啟與關閉條件下動物到達ROI的時間變化。結果顯示，在T1至T4試驗中，兩組均表現出時間顯著縮短的趨勢，但DBS條件本身及其與試驗之間的交互作用均未達到顯著水平。這些結果表明NAc-DBS并未顯著促進或干擾空間短期記憶的形成。作者評估了NAc-DBS對先前編碼的長期記憶提取的影響。在DBS開啟條件下，動物在S2階段的T1試驗中比當前平臺位置更早找到前一天的位置。在驗證過可檢測LTM能力的行為指標中，DBS開啟與關閉之間無顯著差異。這表明NAc-DBS對已有記憶的提取既沒有正面也沒有負面影響。通過分析S3階段T1試驗中的目標導航情況，評估NAc-DBS對長期記憶編碼的影響。也就是說，在S3階段不施加刺激的情況下，評估動物是否能夠回憶前一天（S2階段）在有或無NAc刺激條件下編碼的記憶內容。首先，首次到達目標的概率證實了動物確實優先找到了S2階段編碼的興趣區域位置，而非S3當天的新位置。重要的是，S2階段接受刺激的動物（DBS開啟）在S3階段對S2興趣區域的導航表現優于未受刺激的動物，這表明NAc-DBS促進了記憶形成。作者進一步探討了DBS是否具有潛在的獎賞或抗焦慮作用。為了評估其獎賞效應，采用條件性位置偏好（CPP）任務讓動物在一個三室裝置中的某一間接受NAc-DBS刺激。結果顯示邊緣顯著差異，提示可能存在有限的獎賞效應。使用高架十字迷宮評估焦慮水平，結果顯示DBS條件之間無顯著差異。動物在開放臂中停留的時間比例在DBS開啟與關閉條件下無顯著差異。

 圖三 NAc-DBS對全腦活動的急性和慢性影響 

作者使用與磁共振成像兼容的刺激電極，并在實施DBS同時記錄功能性磁共振信號，以研究刺激引起的腦活動變化。急性刺激采用8秒區塊方式進行，能夠誘發顯著的血氧水平依賴（BOLD）信號反應，從而繪制出受刺激區域及其上下游腦區（包括經過的軸突）的神經網絡圖譜。急性刺激引發的主要反應出現在伏隔核及其他紋狀體區域、前額葉、眶額葉、島葉等結構中。觀察到的激活主要集中在同側，僅在對側紋狀體的某些局部區域有少量激活。為了研究在行為實驗中所采用的長期連續刺激模式下的DBS效應，采用了持續刺激并分段記錄10分鐘的功能磁共振信號。隨后，通過計算先前實驗中識別出的各腦區之間的BOLD信號相關性，來評估功能連接的變化。結果表明，持續刺激引發了腦區間顯著的功能連接變化。對21對腦區的兩兩比較顯示，伏隔核與腹側被蓋區（VTA）之間的功能連接，以及島葉皮層與VTA之間的功能連接在NAc-DBS條件下顯著降低。結果表明，在本實驗條件及行為任務持續的10分鐘時間內，持續的DBS在多個靶向腦區（包括伏隔核）誘導了神經活動的持續增強。

作者研究表明NAc-DBS對長期記憶的形成具有積極作用。具體而言，發現DBS可以促進新記憶的編碼過程，而不會影響已有記憶的提取，也不會干擾正在進行的短期記憶功能。通過結合NAc-DBS與同步全腦fMRI測量，表明慢性刺激可以在遠端腦區引發持續性的神經活動變化而非短暫的瞬時效應，這為理解DBS的作用機制提供了新的視角。

文章來源：https://doi.org/10.1038/s41386-025-02132-0

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