人體內(nèi)細(xì)胞是一個(gè)精密運(yùn)轉(zhuǎn)的工廠，細(xì)胞核是擁有中央控制系統(tǒng)的核心車間。這個(gè)“總控室”內(nèi)存在多個(gè)無(wú)膜分隔的工作站——細(xì)胞核亞結(jié)構(gòu)，它們就像工廠里無(wú)需物理隔斷卻能各司其職的作業(yè)小組。

5月27日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心陳玲玲研究團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)最新研究成果。該研究揭示了靈長(zhǎng)類特有的一種無(wú)膜“應(yīng)急工作站”——核應(yīng)激小體的運(yùn)作奧秘，為理解生命如何應(yīng)對(duì)外界刺激、調(diào)節(jié)過(guò)度炎癥反應(yīng)打開新思路。

細(xì)胞核應(yīng)激小體 (nSBs) 的從頭組裝參與調(diào)控急性炎癥反應(yīng)。 中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心供圖

當(dāng)細(xì)胞遭遇高熱等“生存危機(jī)”，細(xì)胞核內(nèi)會(huì)迅速組建應(yīng)急工作站：轉(zhuǎn)錄因子HSF1蛋白質(zhì)快速定位到特定的DNA壓縮區(qū)——異染色質(zhì)，指揮生產(chǎn)出高度重復(fù)的SatIII RNA作為“腳手架”。這些RNA分子如同應(yīng)急工作站的鋼架結(jié)構(gòu)，吸引包括HSF1和轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子BRD4等眾多蛋白質(zhì)“工程師”前來(lái)組裝，最終建成有序結(jié)構(gòu)的核應(yīng)激小體。

這個(gè)應(yīng)急工作站建立后，使得一些重要基因如NFIL3拉近了與它的空間距離，HSF1和BRD4兩位蛋白質(zhì)“工程師”協(xié)同工作，使NFIL3等基因的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，從而產(chǎn)生更多NFIL3蛋白質(zhì)。NFIL3蛋白質(zhì)是轉(zhuǎn)錄抑制因子，相當(dāng)于炎癥反應(yīng)的“剎車片”，能有效抑制炎癥因子例如TNF、IL-1β、IL-8的過(guò)度產(chǎn)生。

研究團(tuán)隊(duì)在對(duì)人體免疫細(xì)胞中的巨噬細(xì)胞進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)遭遇高熱與細(xì)菌感染刺激時(shí)，成功組建核應(yīng)激小體的巨噬細(xì)胞能顯著提升NFIL3蛋白質(zhì)產(chǎn)量，使炎癥因子可控表達(dá)；而人為破壞這個(gè)應(yīng)急指揮部，則會(huì)導(dǎo)致炎癥因子表達(dá)失控，產(chǎn)生過(guò)度保護(hù)性反應(yīng)。

這項(xiàng)突破闡明了生命體利用產(chǎn)生核應(yīng)激小體應(yīng)對(duì)危機(jī)的精妙策略，也為膿毒血癥診療提供了全新視角。

膿毒血癥是感染引發(fā)的全身性炎癥反應(yīng)，病死率高。研究團(tuán)隊(duì)在收集的臨床樣本中發(fā)現(xiàn)，膿毒血癥患者體內(nèi)有核應(yīng)激小體產(chǎn)生，并且NFIL3基因與SatIII表達(dá)量和核應(yīng)激小體活躍度呈正相關(guān)。此外，SatIII表達(dá)高的患者生存率更高，提示SatIII RNA可以作為膿毒血癥精準(zhǔn)治療分型標(biāo)志物，也為此類炎癥疾病治療帶來(lái)潛在靶點(diǎn)。