2025年5月2日，哈爾濱醫科大學牛玉存在Journal of Neuroin-ammation發表：Inverted day-night feeding during pregnancy afects the brain health of both maternal and fetal brains through increasing infammation levels associated with dysbiosis of the gut microbiome in rats，揭示了妊娠期間顛倒晝夜進食會通過增加與腸道微生物群失調相關的炎癥水平，影響母體和胎兒大腦的健康。

在人類和嚙齒類動物中，妊娠期間不適當的進食時間可能導致母體代謝異常，增加母親和后代發生神經發育障礙的風險。本研究使用大鼠模型，探討僅在大鼠非活動期（即白天）進食是否會通過腸道菌群失衡導致母鼠焦慮樣行為及胎兒大腦發育異常。實驗中，10周齡的雌性大鼠被分為非活動期進食組（IF組）和正常飲食組（ND組）。首先對IF組大鼠進行白天進食訓練，確保其能量攝入與ND組相比無顯著差異。隨后將雌鼠與雄鼠配對并在懷孕后繼續維持原有的喂養方式。使用曠場實驗評估焦慮樣行為；結果顯示，IF組與ND組在能量攝入和體重增長方面無顯著差異。但在曠場實驗中，IF組孕鼠進入中央區域的次數更少、停留時間更短，表現出焦慮樣行為。非活動期進食增加母鼠血清中的炎癥因子水平，并損害了抗氧化能力；同時增加了腸道通透性，引起腸道菌群失調，表現為Akkermansia（有益菌）減少，Dubosiella（潛在致病菌）增多。此外，還觀察到腸道節律基因表達的變化以及腸道炎癥因子水平升高。

 圖一 “活動期禁食對妊娠期間母體和胎兒體重的影響”

由于大鼠是夜行性動物，它們在白天的食物攝入量僅占全天總量的大約20% 。因此，在懷孕前未產雌性大鼠被訓練為在非活動期（即白天）攝取其全天所有的食物。經過這一孕前訓練后，在妊娠期間，IF組（非活動期進食組）與ND組（正常飲食組）的能量攝入沒有顯著差異。同樣地，孕期母鼠體重的變化以及整個孕期的總體重增長也無統計學上的顯著差異。在檢測母鼠組織濕重時發現，IF組的海馬體重量較ND組更輕，而心臟、腎臟、脾臟和肝臟的重量則未表現出統計學上的顯著變化。接下來評估了胎兒的發育情況。IF組與ND組之間的胎獸數量和性別比例均無統計學顯著差異。然而，IF組中無論是雄性還是雌性胎兒的體重都顯著降低。胎盤重量是預測胎兒發育的重要指標，結果顯示，IF組中雌性胎兒的胎盤重量顯著降低，而雄性胎兒的胎盤重量雖略有下降。最后，作者檢測了胎兒大腦的重量，結果發現只有IF組中的雌性胎兒全腦重量較ND組明顯減少。

 圖二 活動期禁食誘導的焦慮樣行為及其與血清和海馬體炎癥增加的相關性

妊娠期間不良的飲食習慣可能會增加大鼠情緒障礙的風險。曠場實驗常用于評估實驗動物中的焦慮樣行為，結果顯示，在妊娠第18.5天（GD18.5），IF組（非活動期進食組）孕鼠表現出焦慮樣行為，表現為在中心區域停留時間減少、在邊緣區域停留時間增加，以及進入中心區域的次數更少。盡管總移動距離沒有顯著差異。此外，還進行了高架十字迷宮實驗（EPM），結果發現，與ND組（正常飲食組）相比，IF組孕鼠進入開放臂的次數更少，且在開放臂中停留的時間也更短。這些結果進一步支持了活動期限時進食會誘導孕鼠出現焦慮樣行為。血清炎癥水平和抗氧化能力是評估焦慮的重要指標。IF組孕鼠血清中促炎因子TNF-α、IL-6和IL-1β水平均顯著升高，同時總抗氧化能力（T-AOC）和谷胱甘肽（GSH）水平則顯著降低。海馬是調節情緒的關鍵腦區，結果顯示IF組孕鼠海馬體中炎癥因子mRNA表達水平升高，包括TNF-α、IL-6、IL-1β、NLRP3以及iNO。此外，IF組孕鼠海馬中的T-AOC和GSH水平也顯著下降。Spearman相關性分析顯示，血清和海馬的炎癥水平與在邊緣區域停留時間呈正相關，而與進入中心區域的次數及停留時間呈負相關；相反地，血清和海馬中的T-AOC水平與在邊緣區域停留時間呈負相關，而與進入中心區域的次數和停留時間呈正相關。雖然血清GSH水平與焦慮指標高度相關，但海馬中的GSH水平與焦慮指標之間未見顯著相關性。總之，IF組孕鼠血清和海馬體中炎癥標志物水平的升高與焦慮樣行為指標存在高度相關性。因此，妊娠期炎癥水平的升高可能是誘發焦慮樣行為的一個重要因素。

 圖三 活動期進食破壞了回腸和結腸中時鐘基因的節律性

為了進一步闡明活動期禁食對母鼠腸道生物鐘基因的影響，作者在 Zeitgeber 時間（ZT）0、6、12 和18小時時，檢測了IF組（非活動期進食組）和ND組（正常飲食組）孕鼠回腸、結腸以及視交叉上核（SCN）中生物鐘基因的24小時振蕩模式。IF組孕鼠的SCN（大腦中控制晝夜節律的核心區域）在進食-禁食周期下未表現出顯著變化。然而，腸道中的生物鐘基因表達卻受到了攝食周期的影響，并與中樞生物鐘失去同步性，表現為正常的節律性振蕩消失。此外，與ND組相比，IF 組在回腸和結腸中per2、cry1和Rev-Erbα 的表達水平降低，而nampt的表達水平升高。cry1基因在IF組中表現出明顯的節律性破壞。總之，活動期禁食破壞了母鼠腸道生物鐘基因的表達節律，但并未對中樞生物鐘產生顯著影響。

總之，作者揭示了活動期禁食對孕鼠及其胎兒產生的不良影響，這些影響是通過腸道菌群失調所介導的。進一步發現，在妊娠期間，母體腸道菌群失衡會導致循環系統中的LPS（脂多糖）水平升高，并通過TLR4通路引發炎癥反應。這種不合理的飲食模式還會改變腸道生物鐘基因的動態節律，這可能也與母體腸道炎癥因子增加有關。此外，升高的循環LPS能夠穿過受損的胎盤屏障進入胎兒體內，導致胎兒大腦炎癥水平升高。鑒于人類妊娠期更長、生理活動更為復雜，作者建議孕婦在懷孕期間保持規律的進食時間，以避免因飲食習慣引起的腸道菌群失調，從而減少其對母體和胎兒發育造成的負面影響。

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