環(huán)境溫度挑戰(zhàn)會(huì)觸發(fā)大腦協(xié)調(diào)自主神經(jīng)和行為反應(yīng)，以維持最佳體溫。然而，目前尚不清楚溫度信息是如何在大腦中精確存儲(chǔ)和提取的，也不清楚它是如何轉(zhuǎn)化為生理反應(yīng)的。

基于此，2025年4月23日，都柏林圣三一大學(xué)Tomás J. Ryan研究團(tuán)隊(duì)在Nature雜志發(fā)表了“Cold memories control whole-body thermoregulatory responses”揭示了寒冷記憶主導(dǎo)全身的體溫調(diào)節(jié)反應(yīng)。

作者通過結(jié)合體溫調(diào)節(jié)的經(jīng)典條件反射（巴甫洛夫條件反射）、記憶痕跡標(biāo)記技術(shù)、光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)讓小鼠將某一特定環(huán)境與特定溫度聯(lián)系起來。發(fā)現(xiàn)如果小鼠被重新置于之前經(jīng)歷過4°C寒冷挑戰(zhàn)的環(huán)境中，無論實(shí)際環(huán)境溫度如何，它們都會(huì)提高代謝率。此外，作者還發(fā)現(xiàn)當(dāng)小鼠暴露在寒冷環(huán)境中時(shí)，下丘腦活動(dòng)增強(qiáng)，并且在回憶寒冷記憶時(shí)，海馬和下丘腦之間會(huì)形成一個(gè)特定的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。無論是自然提取還是人工重新激活海馬中的冷敏感記憶痕跡都能模擬在寒冷挑戰(zhàn)期間觀察到的生理反應(yīng)。這些神經(jīng)元群體對(duì)于寒冷記憶的提取是必要的。這些研究結(jié)果表明，寒冷記憶的提取會(huì)引起全身的自主神經(jīng)和行為反應(yīng)，使小鼠能夠維持體溫穩(wěn)態(tài)。

 圖一 情境性寒冷記憶提高代謝率和產(chǎn)熱基因表達(dá) 

小鼠在21°C（情境A）和4°C（情境B）環(huán)境下進(jìn)行訓(xùn)練。通過測(cè)量氧氣消耗、二氧化碳產(chǎn)量及活動(dòng)量等指標(biāo)來評(píng)估代謝率變化。在4°C環(huán)境中，小鼠的代謝率顯著增加，表現(xiàn)為更高的氧氣消耗、能量支出以及活動(dòng)量。當(dāng)小鼠被重新置于之前經(jīng)歷4°C寒冷挑戰(zhàn)的情境B中時(shí)，即使實(shí)際環(huán)境溫度為21°C，它們的代謝率仍然增加。這表明小鼠能夠?qū)⑻囟ōh(huán)境與溫度信息關(guān)聯(lián)起來，這種現(xiàn)象是由情境線索而非新奇性引起的。排除了新奇性和一般性壓力反應(yīng)對(duì)代謝率的影響，例如暴露于捕食者氣味并未導(dǎo)致代謝率增加。實(shí)驗(yàn)還證實(shí)了冷記憶的回憶而非長(zhǎng)期寒冷暴露的效果或一般的壓力反應(yīng)引起了代謝率的增加。研究顯示，在冷記憶召回期間，BAT中的多個(gè)產(chǎn)熱基因（如UCP1、Cpt1a、Cact、Atgl和Hsl）也會(huì)上調(diào)。這些基因的上調(diào)有助于非顫抖性產(chǎn)熱，是小鼠適應(yīng)寒冷環(huán)境的關(guān)鍵機(jī)制之一。冷記憶不僅能夠提高全身代謝率，還能引起回避行為。小鼠可以通過形成冷記憶來調(diào)控全身的體溫調(diào)節(jié)反應(yīng)，這些記憶使得它們能夠在回憶起寒冷環(huán)境時(shí)調(diào)整自身的代謝率和行為以應(yīng)對(duì)寒冷。總之，該研究揭示了小鼠可以基于冷記憶調(diào)整其生理反應(yīng)，從而更好地適應(yīng)不同的溫度環(huán)境。

 圖二 情境性寒冷記憶在海馬和下丘腦中被編碼和提取 

為了識(shí)別與寒冷記憶編碼和提取相關(guān)的神經(jīng)活動(dòng)模式，檢測(cè)了多個(gè)腦區(qū)的FOS表達(dá)。作者比較了BL1（基線第1天）、CL1（寒冷第1天）和T1（測(cè)試第1天）期間的FOS活性，以確定在特定條件下哪些區(qū)域處于活躍狀態(tài)。為了實(shí)現(xiàn)對(duì)海馬和下丘腦各區(qū)域的自動(dòng)化FOS檢測(cè)，所有大腦樣本均通過一個(gè)自動(dòng)化的全腦計(jì)數(shù)流程進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，在三種條件下，齒狀回（DG）中的FOS+細(xì)胞數(shù)量沒有顯著差異。然而，與BL1相比，在CL1和T1時(shí)，CA3和CA1亞區(qū)中發(fā)現(xiàn)了冷激活的FOS活性，這表明CA3和CA1是參與寒冷反應(yīng)的重要區(qū)域。盡管在三種條件下DG的FOS活性未發(fā)現(xiàn)先天性差異，但假設(shè)該區(qū)域在學(xué)習(xí)后可能通過與全身代謝的交互作用而發(fā)生變化。因此，將DG的FOS活性與BL1、CL1和T1時(shí)的氧氣消耗進(jìn)行了相關(guān)性分析。結(jié)果表明，在BL1時(shí)，DG的FOS活性與代謝率之間無相關(guān)性；在CL1時(shí)，氧氣消耗與DG活性呈負(fù)相關(guān)；而在T1時(shí)，當(dāng)寒冷記憶鞏固后，二者之間出現(xiàn)了顯著的正相關(guān)。類似的關(guān)聯(lián)模式在CA1中也被觀察到，但在CA3中未發(fā)現(xiàn)。海馬的不同亞區(qū)參與了情境性寒冷記憶的編碼或提取，且DG和CA1在T1時(shí)對(duì)調(diào)節(jié)全身代謝起到了一定作用。先前的研究已將外側(cè)下丘腦區(qū)（LHA）、內(nèi)側(cè)視前區(qū)（MPO）和外側(cè)視前區(qū)（LPO）確定為參與體溫調(diào)節(jié)的關(guān)鍵腦區(qū)。因此，比較了這些區(qū)域在BL1、CL1和T1時(shí)的FOS活性。發(fā)現(xiàn)當(dāng)小鼠在CL1暴露于寒冷環(huán)境時(shí)，LHA的FOS活性上調(diào)。當(dāng)小鼠在T1回憶寒冷時(shí)，該區(qū)域也表現(xiàn)出相似的活性水平。雖然作者在寒冷暴露期間也觀察到MPO和LPO的活性增加，但在T1時(shí)這些區(qū)域的FOS活性并未增加。此外，在其他被研究的下丘腦區(qū)域中，無論是CL1還是T1，均未發(fā)現(xiàn)FOS活性的增加。接下來，測(cè)試了LHA、MPO和LPO的活性是否與代謝率相關(guān)。發(fā)現(xiàn)只有在CL1暴露于寒冷的小鼠中，LHA的FOS活性與氧氣消耗之間存在正相關(guān)趨勢(shì)。這種趨勢(shì)在任何其他條件或其他下丘腦區(qū)域中均未出現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)表明，LHA在寒冷的編碼和回憶過程中起重要作用，且其活性在寒冷經(jīng)歷期間與代謝率相關(guān)。最后對(duì)小鼠進(jìn)行了恐懼條件反射實(shí)驗(yàn)，接受情境恐懼條件反射訓(xùn)練的小鼠在海馬和下丘腦區(qū)域未表現(xiàn)出與寒冷實(shí)驗(yàn)中類似的FOS活性增加。此外，恐懼條件反射后，杏仁核區(qū)域的FOS活性增加，但在寒冷暴露或寒冷回憶期間未觀察到類似現(xiàn)象。這些數(shù)據(jù)表明，海馬和下丘腦中觀察到的神經(jīng)活動(dòng)并非由壓力引起。為了理解在寒冷暴露和寒冷記憶提取期間腦區(qū)之間的功能連接如何改變，進(jìn)一步對(duì)不同腦區(qū)的FOS活性進(jìn)行了相關(guān)性分析。發(fā)現(xiàn)與基線網(wǎng)絡(luò)相比，當(dāng)小鼠暴露于寒冷時(shí)，下丘腦區(qū)域之間的功能連接增強(qiáng)。此外，當(dāng)小鼠回憶寒冷時(shí)，海馬與下丘腦之間的功能連接比經(jīng)歷寒冷時(shí)更強(qiáng)，而這種現(xiàn)象在基線網(wǎng)絡(luò)中未觀察到。這些數(shù)據(jù)表明，從海馬到下丘腦的功能連接是一種可塑性特征，是在小鼠編碼寒冷情境記憶后形成的。

 圖三 抑制冷敏感記憶痕跡阻止了記憶對(duì)氧氣消耗的影響 

為了進(jìn)一步探索冷敏感記憶痕跡細(xì)胞的作用，作者在寒冷記憶提取期間通過化學(xué)遺傳學(xué)方法抑制了DG中的冷記憶痕跡細(xì)胞。為此，在CL1時(shí)用化學(xué)遺傳學(xué)地抑制這些細(xì)胞，觀察到在T1時(shí)向?qū)φ战M小鼠注射生理鹽水后，其代謝率相較于BL1有所增加，這種代謝率的增加在整個(gè)2小時(shí)測(cè)試期間以及總測(cè)試時(shí)間內(nèi)均存在。相比之下，作者發(fā)現(xiàn)接受CNO處理的小鼠在T1時(shí)不再表現(xiàn)出學(xué)習(xí)到的代謝率增加。此外，發(fā)現(xiàn)在整個(gè)測(cè)試期間的任何時(shí)間點(diǎn)，條件性反應(yīng)都消失了。當(dāng)直接比較注射生理鹽水和注射CNO的小鼠時(shí)，發(fā)現(xiàn)注射生理鹽水的小鼠比注射CNO的小鼠表現(xiàn)出顯著更高的代謝變化百分比。綜上所述，通過抑制DG中的冷敏感細(xì)胞，可以抑制情境性寒冷記憶，從而阻止與這些情境刺激相關(guān)的條件性全身反應(yīng)。

總結(jié)

作者的研究發(fā)現(xiàn)可能對(duì)代謝性疾病的潛在治療途徑具有重要的轉(zhuǎn)化意義。在人類中，棕色脂肪組織與心腦血管代謝健康密切相關(guān)，這使其成為未來治療的一個(gè)有前景的靶點(diǎn)。在本研究中，作者的目標(biāo)是理解大腦如何影響基本的生理功能，并進(jìn)一步識(shí)別治療靶點(diǎn)，從而為未來心腦血管代謝疾病的精準(zhǔn)治療提供方向。

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